Provigil: Behandling for våkenhet (Full forskrivningsinformasjon)
Merkenavn: Provigil
Generisk navn: Modafinil
Innhold:
Beskrivelse
farmakologi
Kliniske stier
Indikasjoner og bruk
Kontra
advarsler
forholdsregler
Bivirkninger
Narkotikamisbruk og avhengighet
Overdosering dosering~~POS=HEADCOMP
Dosering og administrasjon
Hvordan leveres
Provigil (modafinil) pasientinformasjonsark (på vanlig engelsk)
Beskrivelse
Provigil (modafinil) er et våkenhetsfremmende middel for oral administrering. Modafinil er en racemisk forbindelse. Det kjemiske navnet på modafinil er 2 - [(difenylmetyl) sulfinyl] acetamid. Molekylformelen er C15H15NO2S og molekylvekten er 273,35.
Den kjemiske strukturen er:
Modafinil er et hvitt til off-white, krystallinsk pulver som praktisk talt er uoppløselig i vann og cykloheksan. Det er sparsomt å lett oppløselig i metanol og aceton. Provigil tabletter inneholder 100 mg eller 200 mg modafinil og følgende inaktive ingredienser: laktose, mikrokrystallinsk cellulose, forgelatinisert stivelse, croscarmellosenatrium, povidon og magnesium stearat.
topp
Klinisk farmakologi
Handlingsmekanisme og farmakologi
Den nøyaktige mekanismen som modafinil fremmer våkenhet er ukjent. Modafinil har vekkefremmende virkninger som ligner sympatomimetiske midler som amfetamin og metylfenidat, selv om den farmakologiske profilen ikke er identisk med den for sympatomimetiske aminer.
Modafinil har svake til ubetydelige interaksjoner med reseptorer for noradrenalin, serotonin, dopamin, GABA, adenosin, histamin-3, melatonin og benzodiazepiner. Modafinil hemmer heller ikke aktivitetene til MAO-B eller fosfodiesteraser II-V.
Modafinil-indusert våkenhet kan dempes av Î ± 1-adrenerg reseptorantagonist prazosin; modafinil er imidlertid inaktivt i andre in vitro-analysesystemer som er kjent for å være responsive til α ± -adrenerge agonister, slik som rotte vas deferens-preparatet.
Modafinil er ikke en direkte eller indirekte virkende dopaminreseptoragonist. In vitro binder imidlertid modafinil seg til dopamintransportøren og hemmer gjenopptak av dopamin. Denne aktiviteten har blitt assosiert in vivo med økte ekstracellulære dopaminnivåer i noen hjerneregioner hos dyr. Hos genetisk manipulerte mus som manglet dopamintransportøren (DAT), manglet modafinil vekkefremmende aktivitet, noe som antydet at denne aktiviteten var DAT-avhengig. Imidlertid ble ikke de våkningsfremmende effektene av modafinil, i motsetning til effekten av amfetamin, antagonisert av dopaminreseptorantagonisten haloperidol hos rotter. I tillegg blokkerer alfa-metyl-p-tyrosin, en dopaminsyntesehemmer virkningen av amfetamin, men blokkerer ikke lokomotorisk aktivitet indusert av modafinil.
I katten økte like våkenhetsfremmende doser metylfenidat og amfetamin neuronal aktivering i hele hjernen. Modafinil ved en tilsvarende våkenhetsfremmende dose økte selektivt og tydelig neuronal aktivering i mer diskrete områder av hjernen. Forholdet til dette funnet hos katter til effekten av modafinil hos mennesker er ukjent.
I tillegg til sine vekkefremmende effekter og evne til å øke lokomotorisk aktivitet hos dyr, produserer modafinil psykoaktive og euforiske effekter, endringer i humør, persepsjon, tenking og følelser som er typiske for andre stimulerende stoffer i CNS hos mennesker. Modafinil har forsterkende egenskaper, som det fremgår av dets egenadministrasjon hos aper som tidligere er trent til å selv administrere kokain. Modafinil ble også delvis diskriminert som sentralstimulerende.
De optiske enantiomerene av modafinil har lignende farmakologiske virkninger hos dyr. To hovedmetabolitter av modafinil, modafinil syre og modafinil sulfone, ser ikke ut til å bidra til de CNS-aktiverende egenskapene til modafinil.
farmakokinetikk
Modafinil er en racemisk forbindelse, hvis enantiomerer har forskjellig farmakokinetikk (for eksempel er halveringstiden til l-isomeren omtrent tre ganger den for d-isomeren hos voksne mennesker). Enantiomerene konverterer ikke. Ved stabil tilstand er total eksponering for l-isomeren omtrent tre ganger den for d-isomeren. Trugkonsentrasjonen (Cminss) av sirkulerende modafinil etter dosering en gang daglig består av 90% av l-isomeren og 10% av d-isomeren. Den effektive eliminasjonshalveringstiden for modafinil etter flere doser er omtrent 15 timer. Enantiomerene av modafinil viser lineær kinetikk ved multidosering av 200-600 mg / dag en gang daglig hos friske frivillige. Tilsynelatende jevn tilstand av total modafinil og l - (-) - modafinil oppnås etter 2-4 dager med dosering.
absorpsjon
Absorpsjonen av Provigil tabletter er hurtig, med topp plasmakonsentrasjon som oppstår etter 2-4 timer. Biotilgjengeligheten til Provigil tabletter er omtrent lik den for en vandig suspensjon. Den absolutte orale biotilgjengeligheten ble ikke bestemt på grunn av den vandige uoppløseligheten (<1 mg / ml) av modafinil, noe som utelukket intravenøs administrering. Mat har ingen effekt på den generelle biotilgjengeligheten av Provigil; imidlertid dens absorpsjon (tmax) kan bli forsinket med omtrent en time hvis det tas med maten.
Fordeling
Modafinil er godt distribuert i kroppsvev med et tilsynelatende distribusjonsvolum (~ 0,9 L / kg) større enn volumet av total kroppsvann (0,6 L / kg). I humant plasma in vitro er modafinil moderat bundet til plasmaprotein (~ 60%, hovedsakelig til albumin). Ved serumkonsentrasjoner oppnådd i jevn tilstand etter doser på 200 mg / dag, viser modafinil ingen forskyvning av proteinbinding av warfarin, diazepam eller propranolol. Selv ved mye større konsentrasjoner (1000 uM; > 25 ganger Cmax på 40 uM ved stabil tilstand ved 400 mg / dag) har modafinil ingen effekt på warfarinbinding. Modafinil syre ved konsentrasjoner> 500 uM reduserer omfanget av warfarinbinding, men disse konsentrasjonene er> 35 ganger det som oppnås terapeutisk.
Metabolisme og eliminering
Den viktigste eliminasjonsveien er metabolisme (~ 90%), først og fremst av leveren, med påfølgende renal eliminering av metabolittene. Uralalkalinisering har ingen effekt på eliminering av modafinil.
Metabolisme skjer gjennom hydrolytisk deamidering, S-oksidasjon, aromatisk ringhydroksylering og glukuronidkonjugering. Mindre enn 10% av en administrert dose skilles ut som moderforbindelsen. I en klinisk studie med radiomerket modafinil ble totalt 81% av den administrerte radioaktiviteten gjenvunnet i løpet av 11 dager etter dose, hovedsakelig i urinen (80% vs. 1,0% i avføringen). Den største fraksjonen av stoffet i urin var modafinil syre, men minst seks andre metabolitter var tilstede i lavere konsentrasjoner. Bare to metabolitter oppnår betydelige konsentrasjoner i plasma, dvs. modafinil syre og modafinil sulfone. I prekliniske modeller var modafinil syre, modafinil sulfon, 2 - [(difenylmetyl) sulfonyl] eddiksyre og 4-hydroxy modafinil inaktive eller så ikke ut til å formidle oppvåkningseffektene av modafinil.
Hos voksne er det noen ganger observert en reduksjon i nivået av modafinil etter flere ukers dosering, noe som antyder autoinduksjon, men størrelsen på synkene og inkonsekvensen av forekomsten deres antyder at deres kliniske betydning er minimal. Betydelig akkumulering av modafinil sulfon er blitt observert etter flere doser på grunn av dens lange eliminasjonshalveringstid på 40 timer. Induksjon av metaboliserende enzymer, viktigst av cytokrom P-450 (CYP) 3A4, er også blitt observert in vitro etter inkubering av primære kulturer av humane hepatocytter med modafinil og in vivo etter utvidet administrering av modafinil ved 400 mg / dag. (For nærmere omtale av effekten av modafinil på CYP-enzymaktiviteter, se FORHOLDSREGLER, Narkotikahandel.)
Legemiddelinteraksjoner:
Basert på in vitro-data metaboliseres modafinil delvis av 3A-isoformsubfamilien til levercytokrom P450 (CYP3A4). I tillegg har modafinil potensial til å hemme CYP2C19, undertrykke CYP2C9 og indusere CYP3A4, CYP2B6 og CYP1A2. Fordi modafinil og modafinil sulfone er reversible hemmere av det medikamentmetaboliserende enzymet CYP2C19, må administrering av modafinil sammen med medisiner som diazepam, fenytoin og propranolol, som i stor grad elimineres via denne veien, kan øke sirkulasjonsnivået til de forbindelser. I tillegg hos individer med mangel på enzymet CYP2D6 (dvs. 7-10% av den hvite befolkningen; nivå eller lavere i andre populasjoner), nivåene av CYP2D6-underlag som trisykliske antidepressiva og selektive serotonin gjenopptakshemmere, som har tilleggs eliminasjonsveier gjennom CYP2C19, kan økes ved samtidig administrering av modafinil. Dosejusteringer kan være nødvendig for pasienter som blir behandlet med disse og lignende medisiner (se kapittel III) FORHOLDSREGLER, Narkotikahandel). En in vitro-studie demonstrerte at armodafinil (en av enantiomerene til modafinil) er et substrat av P-glykoprotein.
Samtidig administrering av modafinil med andre CNS-aktive medisiner som metylfenidat og dextroamphetamin endret ikke signifikant farmakokinetikken til noen av medikamentene.
Kronisk administrering av modafinil 400 mg ble funnet å redusere den systemiske eksponeringen for to CYP3A4 underlag, etinyløstradiol og triazolam, etter oral administrering, noe som tyder på at CYP3A4 hadde vært indusert. Kronisk administrering av modafinil kan øke eliminering av substrater av CYP3A4. Dosejusteringer kan være nødvendig for pasienter som blir behandlet med disse og lignende medisiner (se kapittel III) FORHOLDSREGLER, Narkotikahandel).
En tilsynelatende konsentrasjonsrelatert undertrykkelse av CYP2C9-aktivitet ble observert i humane hepatocytter etter eksponering for modafinil in vitro noe som antyder at det er potensiale for en metabolsk interaksjon mellom modafinil og substratene til dette enzymet (f.eks. S-warfarin, fenytoin). I en interaksjonsstudie hos friske frivillige viste imidlertid kronisk modafinilbehandling ingen signifikant effekt på farmakokinetikken til warfarin sammenlignet med placebo. (Se FORHOLDSREGLER, Medikamentinteraksjoner, andre medikamenter, Warfarin).
Spesielle befolkninger
Kjønnseffekt:
Farmakokinetikken til modafinil påvirkes ikke av kjønn.
Alderseffekt:
En liten reduksjon (~ 20%) i oral clearance (CL / F) av modafinil ble observert i en enkeltdosestudie ved 200 mg i 12 forsøkspersoner med en gjennomsnittsalder på 63 år (området 53 - 72 år), men endringen ble ikke ansett for å være klinisk betydelige. I en multidosestudie (300 mg / dag) hos 12 pasienter med en gjennomsnittsalder på 82 år (området 67 - 87 år), er gjennomsnittet nivåene av modafinil i plasma var omtrent to ganger det som historisk ble oppnådd i matchet yngre fag. På grunn av potensielle effekter fra flere samtidig medisiner som de fleste av pasientene var sammen med behandlet, kan den tilsynelatende forskjellen i farmakokinetikk for modafinil ikke bare tilskrives effekten av aldring. Resultatene antyder imidlertid at clearance av modafinil kan bli redusert hos eldre (se Dosering og administrasjon).
Race Effect:
Rasens påvirkning på farmakokinetikken til modafinil er ikke undersøkt.
Nedsatt nyrefunksjon:
I en enkeltdose 200 mg modafinil-studie, gjorde ikke alvorlig kronisk nyresvikt (kreatininclearance - 20 ml / min) påvirket farmakokinetikken til modafinil betydelig, men eksponeringen for modafinil syre (en inaktiv metabolitt) ble økt 9-fold (se FORHOLDSREGLER).
Nedsatt leverfunksjon:
Farmakokinetikk og metabolisme ble undersøkt hos pasienter med skrumplever i leveren (6 menn og 3 kvinner). Tre pasienter hadde cirrhose i stadium B eller B + (i henhold til Child-kriteriene) og 6 pasienter hadde cirrhose i stadium C eller C +. Klinisk var 8 av 9 pasienter icteriske og alle hadde ascites. Hos disse pasientene ble den orale clearance av modafinil redusert med omtrent 60% og konsentrasjonen av stabil tilstand ble doblet sammenlignet med normale pasienter. Dosen av Provigil bør reduseres hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt FORHOLDSREGLER og Dosering og administrasjon).
topp
Kliniske stier
Effektiviteten til Provigil for å redusere overdreven søvnighet har blitt fastslått i den følgende søvnen lidelser: narkolepsi, obstruktiv søvnapné / hypopnea syndrom (OSAHS), og skiftarbeid søvnforstyrrelse (SWSD).
narkolepsi
Effektiviteten til Provigil for å redusere den overdreven søvnigheten (ES) assosiert med narkolepsi ble fastslått i to amerikanske 9-ukers, multisenter, placebokontrollert, to-dose (200 mg per dag og 400 mg per dag) parallellgruppe, dobbeltblinde studier av polikliniske pasienter som møtte ICD-9 og American Sleep Disorders Association kriterier for narkolepsi (som også er i samsvar med American Psychiatric Association DSM-IV-kriterier). Disse kriteriene inkluderer enten 1) tilbakevendende lur på dagtid eller bortfaller i søvn som forekommer nesten daglig i minst tre måneder, pluss plutselig bilateralt tap av postural muskel tone i forbindelse med intens følelser (katapleksi) eller 2) en klage på overdreven søvnighet eller plutselig muskelsvakhet med tilhørende trekk: søvnparalyse, hypnagogiske hallusinasjoner, automatisk atferd, forstyrret større søvn episode; og polysomnografi som demonstrerer ett av følgende: søvn latenstid mindre enn 10 minutter eller rask øyebevegelse (REM) søvn latens mindre enn 20 minutter. I tillegg, for deltakelse i disse studiene, ble alle pasienter pålagt objektivt å ha dokumentert overdreven søvnighet på dagen, en flere søvn Latency Test (MSLT) med to eller flere REM-perioder med søvnutbrudd, og fraværet av andre klinisk signifikante aktive medisinske eller psykiatriske lidelse. MSLT, en objektiv polysomnografisk vurdering på dagtid av pasientens evne til å sovne i en ustimulerende miljø, måler latens (i minutter) til søvnutbrudd i gjennomsnitt over 4 testøkter med 2 timers intervaller etter natt polysomnografi. For hver testøkt fikk motivet beskjed om å ligge stille og forsøke å sove. Hver testøkt ble avsluttet etter 20 minutter hvis ingen søvn skjedde eller 15 minutter etter søvnutbrudd.
I begge studiene var de primære målene for effektiviteten 1) søvn latens, vurdert ved å opprettholde våkenhetstesten (MWT) og 2) endringen i pasientens totale sykdomsstatus, målt ved Clinical Global Impression of Change (CGI-C). For en vellykket prøve, måtte begge tiltakene vise betydelig forbedring.
MWT måler latens (i minutter) til søvnutbrudd i gjennomsnitt over 4 testøkter med 2 timers intervaller etter nattlig polysomnografi. For hver testøkt ble emnet bedt om å forsøke å holde seg våken uten å bruke ekstraordinære tiltak. Hver testøkt ble avsluttet etter 20 minutter hvis ingen søvn skjedde eller 10 minutter etter søvnutbrudd. CGI-C er en 7-punkts skala, sentrert rundt No Change, og spenner fra veldig mye verre til veldig mye forbedret. Pasientene ble vurdert av evaluerere som ikke hadde tilgang til data om pasientene annet enn et mål på deres alvorlighetsgrad. Evaluatorene ble ikke gitt noen spesifikk veiledning om kriteriene de skulle anvende når de vurderte pasienter.
Andre vurderinger av effekt inkluderte Multiple Sleep Latency Test (MSLT), Epworth Sleepiness Scale (ESS; en serie spørsmål designet for å vurdere graden av søvnighet i hverdagslige situasjoner) Steer Clear Performance Test (SCPT; en datamaskinbasert evaluering av pasientens evne til å unngå å treffe hindringer i en simulert kjøresituasjon), standard nattlig polysomnografi og pasientens daglige søvnlogg. Pasientene ble også vurdert med skalaen Livskvalitet i narkolepsi (QOLIN), som inneholder det validerte spørreskjemaet SF-36.
Begge studiene demonstrerte bedring i objektive og subjektive mål for overdreven søvnighet på dagtid for både 200 mg og 400 mg doser sammenlignet med placebo. Pasienter behandlet med begge doser Provigil viste en statistisk signifikant forbedret evne til å forbli våken på MWT (alle p-verdier <0,001) ved uke 3, 6, 9 og siste besøk sammenlignet med placebo og en statistisk signifikant større global forbedring, vurdert på CGI-C skalaen (alle p-verdier <0.05).
Gjennomsnittlig søvnforsinkelse (i minutter) på MWT ved baseline for de 2 kontrollerte studiene er vist i tabell 1 nedenfor, sammen med gjennomsnittlig endring fra basislinje på MWT ved siste besøk.
Prosentene av pasienter som viste noen grad av forbedring av CGI-C i de to kliniske studiene er vist i tabell 2 nedenfor.
Tilsvarende statistisk signifikante behandlingsrelaterte forbedringer ble sett på andre mål for svekkelse i narkolepsi, inkludert en pasient vurdert nivå av søvnighet på dagtid på ESS (p <0,001 for hver dose i forhold til placebo).
Nattesøvn målt med polysomnography ble ikke påvirket av bruken av Provigil.
Obstruktiv søvnapné / hypopnea syndrom (OSAHS)
Effektiviteten til Provigil for å redusere overdreven søvnighet assosiert med OSAHS ble fastslått i to kliniske studier. I begge studiene ble pasienter registrert som oppfylte International Classification of Sleep Disorders (ICSD) kriterier for OSAHS (som også er i samsvar med American Psychiatric Association DSM-IV kriterier). Disse kriteriene inkluderer enten 1) overdreven søvnighet eller søvnløshet, pluss hyppige episoder med nedsatt funksjon puste under søvn, og tilhørende funksjoner som høy snorking, hodepine om morgenen og munntørrhet oppvåkning; eller 2) overdreven søvnighet eller søvnløshet og polysomnografi som demonstrerer ett av følgende: mer enn fem hindrende apnéer, hver varighet mer enn 10 sekunder, per time søvn og ett eller flere av følgende: hyppige uro fra søvn assosiert med apnéene, bradytachykardi og arteriell oksygen desaturation i forbindelse med apné. I tillegg, for å delta i disse studiene, ble alle pasienter pålagt å ha overdreven søvnighet som vist med en score - 10 dollar på Epworth Sleepiness Scale, til tross for behandling med kontinuerlig positivt luftveistrykk (CPAP). Bevis for at CPAP var effektivt for å redusere episoder med apné / hypopnea var nødvendig sammen med dokumentasjon av CPAP-bruk.
I den første studien, en 12-ukers multisenter placebokontrollert studie, ble totalt 327 pasienter randomisert til å få Provigil 200 mg / dag, Provigil 400 mg / dag eller matchende placebo. Flertallet av pasientene (80%) var i samsvar med CPAP, definert som CPAP-bruk> 4 timer / natt på> 70% netter. Resten var delvis CPAP-kompatible, definert som CPAP-bruk 30% netter. CPAP-bruk fortsatte gjennom hele studien. De primære målene for effektiviteten var 1) søvnforsinkelse, vurdert av MWT (Maintenance of Wakefulness Test) og 2) endring i pasientens generelle sykdomsstatus, målt ved Clinical Global Impression of Change (CGI-C) i uke 12 eller den endelige besøk. (Se Kliniske stier, Narkolepsiseksjonen ovenfor for en beskrivelse av disse testene.)
Pasienter behandlet med Provigil viste en statistisk signifikant bedring i evnen til forbli våken sammenlignet med placebo-behandlede pasienter målt ved MWT (p <0,001) ved endepunktet [Tabell 1]. Provigil-behandlede pasienter viste også en statistisk signifikant forbedring i klinisk tilstand som vurdert etter CGI-C-skalaen (p <0,001) [Tabell 2]. De to dosene Provigil utførte på lignende måte.
I den andre studien, en 4-ukers multisenter placebokontrollert studie, ble 157 pasienter randomisert til Provigil 400 mg / dag eller placebo. Dokumentasjon for vanlig CPAP-bruk (minst 4 timer / natt på 70% av nettene) var nødvendig for alle pasienter. Det primære utfallsmålet var endringen fra baseline på ESS ved uke 4 eller siste besøk. Basislinjen ESS-score for Provigil og placebogruppene var henholdsvis 14,2 og 14,4. I uke 4 ble ESS redusert med 4,6 i Provigil-gruppen og med 2,0 i placebogruppen, en forskjell som var statistisk signifikant (p <0,0001).
Nattesøvn målt med polysomnography ble ikke påvirket av bruken av Provigil.
Shift Work Sleep Disorder (SWSD)
Effektiviteten til Provigil for overdreven søvnighet assosiert med SWSD ble vist i en 12-ukers placebokontrollert klinisk studie. Totalt 209 pasienter med kronisk SWSD ble randomisert til å få Provigil 200 mg / dag eller placebo. Alle pasienter oppfylte kriteriene International Classification of Sleep Disorders (ICSD-10) for kronisk SWSD (som er samsvarer med American Psychiatric Association DSM-IV kriterier for Circadian Rhythm Sleep Disorder: Shift Work Type). Disse kriteriene inkluderer 1) enten: a) en primær klage på overdreven søvnighet eller søvnløshet som er midlertidig assosiert med en arbeidsperiode (vanligvis nattarbeid) som oppstår under den vanlige søvnfasen, eller b) polysomnografi og MSLT viser tap av et normalt søvn-våkne mønster (dvs. forstyrret kronobiologisk rhythmicity); og 2) ingen andre medisinske eller psykiske lidelser gjør rede for symptomene, og 3) symptomene ikke oppfyller kriteriene for enhver annen søvnforstyrrelse som produserer søvnløshet eller overdreven søvnighet (f.eks. endring av tidssone [jet lag] syndrom).
Det skal bemerkes at ikke alle pasienter med en klage på søvnighet som også driver med skiftarbeid oppfyller kriteriene for diagnose av SWSD. I den kliniske studien var det bare pasienter som var symptomatiske i minst 3 måneder.
Innmeldte pasienter ble også pålagt å jobbe minimum 5 nattskift per måned, med overdreven søvnighet ved tiden for deres nattskift (MSLT-score <6 minutter), og har søvnløshet på dagtid dokumentert av et polysomnogram på dagtid (PSG).
De primære målene for effektiviteten var 1) søvn latenstid, vurdert av Multiple Sleep Latency Test (MSLT) utført under et simulert nattskift i uke 12 eller det endelige besøket og 2) endringen i pasientens generelle sykdomsstatus, målt ved Clinical Global Impression of Change (CGI-C) i uke 12 eller den endelige besøk. Pasienter behandlet med Provigil viste en statistisk signifikant forlengelse i tid til søvnutbrudd sammenlignet med placebo-behandlede pasienter, målt ved MSLT om natten [Tabell 1] (p <0,05). Forbedring av CGI-C ble også observert å være statistisk signifikant (p <0,001). (Se Kliniske stier, Narkolepsiseksjonen ovenfor for en beskrivelse av disse testene.)
Søvn på dagtid målt med polysomnografi ble ikke påvirket av bruken av Provigil.
HTML utklippstavle
| Disorder | Måle | Provigil 200 mg * |
Provigil 400 mg * |
placebo | |||
| * Betydelig annerledes enn placebo for alle forsøk (p <0,01 for alle forsøk, men SWSD, som var p <0,05) | |||||||
| Grunnlinje | Endring fra baseline |
Grunnlinje | Endring fra baseline |
Grunnlinje | Bytt fra Grunnlinje |
||
| Narkolepsi jeg | MWT | 5.8 | 2.3 | 6.6 | 2.3 | 5.8 | -0.7 |
| Narkolepsi II | MWT | 6.1 | 2.2 | 5.9 | 2.0 | 6.0 | -0.7 |
| OSAHS | MWT | 13.1 | 1.6 | 13.6 | 1.5 | 13.8 | -1.1 |
| SWSD | MSLT | 2.1 | 1.7 | - | - | 2.0 | 0.3 |
| Disorder | Provigil 200 mg * |
Provigil 400 mg * |
placebo |
| * Betydelig annerledes enn placebo for alle forsøk (p <0,01) | |||
| Narkolepsi jeg | 64% | 72% | 37% |
| Narkolepsi II | 58% | 60% | 38% |
| OSAHS | 61% | 68% | 37% |
| SWSD | 74% | - | 36% |
topp
Indikasjoner og bruk
Provigil er indikert for å forbedre våkenheten hos voksne pasienter med overdreven søvnighet assosiert med narkolepsi, obstruktiv søvnapné / hypopnea syndrom og søvnforstyrrelse i skiftarbeid.
I OSAHS er Provigil indikert som et supplement til standard behandling (er) for den underliggende hindringen. Hvis kontinuerlig positivt luftveistrykk (CPAP) er den valgte behandlingen for en pasient, bør det gjøres en maksimal innsats for å behandle med CPAP i tilstrekkelig periode før du starter Provigil. Hvis Provigil brukes sammen med CPAP, er oppmuntring til og periodisk vurdering av CPAP-samsvar nødvendig.
I alle tilfeller er nøye oppmerksomhet rundt diagnosen og behandlingen av den / de underliggende søvnforstyrrelsen (er) av største betydning. Forskrivere bør være klar over at noen pasienter kan ha mer enn en søvnforstyrrelse som bidrar til deres overdreven søvnighet.
Effekten av modafinil ved langvarig bruk (mer enn 9 uker i kliniske studier med narkolepsi og 12 uker i kliniske studier av OSAHS og SWSD) er ikke systematisk evaluert i placebokontrollert studier. Legen som velger å forskrive Provigil i lengre tid hos pasienter med narkolepsi, OSAHS eller SWSD, bør med jevne mellomrom revurdere langvarig nytteverdi for den enkelte pasient.
topp
Kontra
Provigil er kontraindisert hos pasienter med kjent overfølsomhet overfor modafinil, armodafinil eller dets inaktive ingredienser.
topp
advarsler
Serious Rash, inkludert Stevens-Johnson Syndrome
Alvorlige utslett som krever sykehusinnleggelse og seponering av behandlingen er rapportert hos voksne og barn i forbindelse med bruk av modafinil.
Modafinil er ikke godkjent for bruk hos barn for noen indikasjon.
I kliniske studier av modafinil var forekomsten av utslett som resulterte i seponering omtrent 0,8% (13 per 1 855) hos barn (alder <17 år); disse utslettene inkluderte 1 tilfelle av mulig Stevens-Johnson syndrom (SJS) og 1 tilfelle av tilsynelatende flerorganers overfølsomhetsreaksjon. Flere av tilfellene var assosiert med feber og andre avvik (f.eks. Oppkast, leukopeni). Median tid til utslett som resulterte i seponering var 13 dager. Ingen slike tilfeller ble observert blant 380 barn som fikk placebo. Det er ikke rapportert om alvorlige hudutslett i kliniske studier av voksne (0 per 4,264) med modafinil.
Sjeldne tilfeller av alvorlig eller livstruende utslett, inkludert SJS, toksisk epidermal nekrolyse (TEN), og medikamentutslett med Eosinofili og systemiske symptomer (DRESS) er rapportert hos voksne og barn i verdensomspennende markedsføring erfaring. Rapporteringsgraden for TEN og SJS forbundet med modafinilbruk, som generelt aksepteres som et undervurdert på grunn av underrapportering, overskrider bakgrunnsforekomsten. Estimater av bakgrunnsforekomsten for disse alvorlige hudreaksjonene i den generelle befolkningen varierer mellom 1 til 2 tilfeller per million år.
Det er ingen faktorer som er kjent for å forutsi risikoen for forekomst eller alvorlighetsgraden av utslett forbundet med modafinil. Nesten alle tilfeller av alvorlig utslett forbundet med modafinil forekom innen 1 til 5 uker etter behandlingsstart. Imidlertid har isolerte tilfeller blitt rapportert etter langvarig behandling (f.eks. 3 måneder). Følgelig kan ikke behandlingsvarigheten være pålitelig som et middel til å forutsi den potensielle risikoen som er meddelt ved utslett.
Selv om godartede utslett også forekommer med modafinil, er det ikke mulig å pålitelig forutsi hvilke utslett som vil vise seg å være alvorlige. Følgelig bør modafinil vanligvis seponeres ved det første tegn på utslett, med mindre utslettet tydeligvis ikke er medikamentell. Avbrytelse av behandlingen kan ikke forhindre at et utslett blir livstruende eller permanent deaktiverer eller vansirer.
Angioødem og anafylaktoide reaksjoner
Et alvorlig tilfelle av angioødem og ett tilfelle av overfølsomhet (med utslett, dysfagi og bronkospasme), var observert blant 1.595 pasienter behandlet med armodafinil, R-enantiomeren av modafinil (som er den racemiske blanding). Ingen slike tilfeller ble observert i kliniske studier med modafinil. Imidlertid er angioødem rapportert etter markedsføring med modafinil. Pasienter bør rådes til å avslutte behandlingen og umiddelbart rapportere til legen om eventuelle tegn eller symptomer som tyder på angioødem eller anafylaksi (f.eks. hevelse i ansikt, øyne, lepper, tunge eller strupehode; problemer med å svelge eller puste; heshet).
Overorganiske overfølsomhetsreaksjoner
Overorganiske overfølsomhetsreaksjoner, inkludert minst en dødelighet etter markedsføring skjedde i nær tidsmessig tilknytning (median tid til påvisning 13 dager: område 4-33) til igangsetting av modafinil.
Selv om det har vært et begrenset antall rapporter, kan overorganiske overfølsomhetsreaksjoner føre til sykehusinnleggelse eller være livstruende. Det er ingen faktorer som er kjent for å forutsi risikoen for forekomst eller alvorlighetsgraden av multiorgans overfølsomhetsreaksjoner assosiert med modafinil. Tegn og symptomer på denne lidelsen var forskjellige; Imidlertid presenteres pasienter vanligvis, men ikke utelukkende, med feber og utslett som er assosiert med andre organsystemer. Andre assosierte manifestasjoner inkluderer myokarditt, hepatitt, unormal leverfunksjonstest, hematologiske avvik (f.eks. eosinofili, leukopeni, trombocytopeni), kløe og asteni. Fordi hypersensitivitet i flere organer er variabel i uttrykket, kan andre symptomer og tegn på organsystemet, ikke nevnt her, forekomme.
Hvis det er mistanke om en overfølsomhetsreaksjon med flere organer, bør Provigil seponeres. Selv om det ikke er noen saksrapporter som indikerer kryssfølsomhet med andre medisiner som produserer dette syndromet, erfaringen med medikamenter assosiert med overorganisk overfølsomhet antyder at dette er et mulighet.
Vedvarende søvnighet
Pasienter med unormal søvnighet som tar Provigil, bør informeres om at deres våkenhet ikke kan komme tilbake til det normale. Pasienter med overdreven søvnighet, inkludert de som tar Provigil, bør ofte revurderes for sine grad av søvnighet og om nødvendig rådes til å unngå bilkjøring eller annen potensielt farlig aktivitet. Forskrivere bør også være klar over at pasienter kanskje ikke erkjenner søvnighet eller døsighet før de direkte blir spurt om døsighet eller søvnighet under spesifikke aktiviteter.
Psykiatriske symptomer
Psykiatriske bivirkninger er rapportert hos pasienter behandlet med modafinil. Bivirkninger etter markedsføring assosiert med bruk av modafinil har inkludert mani, vrangforestillinger, hallusinasjoner, selvmordstanker og aggresjon, noe som resulterte i sykehusinnleggelse. Mange, men ikke alle, pasienter hadde en tidligere psykiatrisk historie. En sunn mannlig frivillig utviklet ideer om referanse, paranoide vrangforestillinger og auditive hallusinasjoner i forbindelse med flere daglige 600 mg doser av modafinil og søvnmangel. Det var ingen bevis for psykose 36 timer etter seponering av medikament.
I databasen for modafinil-kontrollerte voksne er psykiatriske symptomer som resulterte i seponering av behandlingen (med en frekvens> 0,3%) og rapportert oftere hos pasienter behandlet med modafinil sammenlignet med de som ble behandlet med placebo var angst (1%), nervøsitet (1%), søvnløshet (<1%), forvirring (<1%), agitasjon (<1%) og depresjon (<1%). Forsiktighet bør utvises når Provigil gis til pasienter med en historie med psykose, depresjon eller mani. Det bør vurderes mulig forekomst eller forverring av psykiatriske symptomer hos pasienter behandlet med Provigil. Hvis psykiatriske symptomer utvikler seg i forbindelse med Provigil-administrasjon, bør du vurdere å avslutte Provigil.
topp
forholdsregler
Diagnostikk av søvnforstyrrelser
Provigil skal bare brukes til pasienter som har hatt en fullstendig evaluering av overdreven søvnighet, og hos hvem a diagnose av enten narkolepsi, OSAHS og / eller SWSD er blitt stilt i samsvar med ICSD- eller DSM-diagnostiske kriterier (se Kliniske stier). En slik evaluering består vanligvis av en fullstendig historie og fysisk undersøkelse, og den kan suppleres med testing i laboratorieomgivelser. Noen pasienter kan ha mer enn en søvnforstyrrelse som bidrar til deres overdreven søvnighet (f.eks. OSAHS og SWSD sammenfaller hos samme pasient).
Generell
Selv om modafinil ikke har vist seg å produsere funksjonsnedsettelse, kan noe medikament som påvirker CNS, endre vurderingsevne, tenkning eller motoriske ferdigheter. Pasienter bør varsles om å bruke en bil eller annet farlig maskiner inntil de er det rimelig sikker på at Provigil-terapi ikke vil påvirke deres evne til å delta i slikt negativt aktiviteter.
CPAP-bruk hos pasienter med OSAHS
I OSAHS er Provigil indikert som et supplement til standard behandling (er) for den underliggende hindringen. Hvis kontinuerlig positivt luftveistrykk (CPAP) er den valgte behandlingen for en pasient, bør det gjøres en maksimal innsats for å behandle med CPAP i tilstrekkelig periode før du starter Provigil. Hvis Provigil brukes sammen med CPAP, er oppmuntring til og periodisk vurdering av CPAP-samsvar nødvendig.
Sirkulasjonssystem
Modafinil er ikke evaluert hos pasienter med nylig historie med hjerteinfarkt eller ustabil angina, og slike pasienter bør behandles med forsiktighet.
I kliniske studier av Provigil, tegn og symptomer inkludert brystsmerter, hjertebank, dyspné og kortvarig iskemi T-bølgeendringer på EKG ble observert hos tre personer i forbindelse med mitralventil prolaps eller venstre ventrikkel hypertrofi. Det anbefales at Provigil tabletter ikke brukes til pasienter med en historie med venstre ventrikkelhypertrofi eller i pasienter med mitral ventilprolaps som har opplevd mitralventil prolaps-syndrom når de tidligere fikk CNS sentralstimulerende midler. Slike tegn kan omfatte, men er ikke begrenset til, iskemiske EKG-forandringer, brystsmerter eller arytmi. Hvis det oppstår nye symptomer på noen av disse symptomene, bør du vurdere hjertevurdering.
Blodtrykkovervåking i kortvarige (<3 måneder) kontrollerte studier viste ingen klinisk signifikant endringer i gjennomsnittlig systolisk og diastolisk blodtrykk hos pasienter som får Provigil sammenlignet med placebo. Imidlertid viste en retrospektiv analyse av bruken av antihypertensiv medisin i disse studiene at en større andel av pasienter på Provigil krevde ny eller økt bruk av antihypertensive medisiner (2,4%) sammenlignet med pasienter på placebo (0,7%). Differensialbruken var litt større når bare studier på OSAHS ble inkludert, med 3,4% av pasientene på Provigil og 1,1% av pasientene på placebo som krever slike endringer i bruk av antihypertensiv medisinering. Økt overvåking av blodtrykk kan være aktuelt hos pasienter på Provigil.
Pasienter som bruker steroide prevensjonsmidler
Effekten av steroide prevensjonsmidler kan reduseres når de brukes sammen med Provigil tabletter og i en måned etter avsluttet behandling. forholdsregler, Narkotikahandel). Alternative eller samtidig prevensjonsmetoder anbefales for pasienter som er behandlet med Provigil tabletter, og i en måned etter seponering av Provigil.
Pasienter som bruker Cyclosporine
Blodnivået av cyklosporin kan reduseres når det brukes sammen med Provigil (se pkt forholdsregler, Narkotikahandel). Overvåking av sirkulerende syklosporinkonsentrasjoner og passende dosejustering for cyklosporin bør vurderes når disse legemidlene brukes samtidig.
Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon
Hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, med eller uten skrumplever (Se Klinisk farmakologi), Provigil bør administreres i redusert dose (se Dosering og administrasjon).
Pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon
Det er utilstrekkelig informasjon for å bestemme sikkerheten og effekten av dosering hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. (For farmakokinetikk ved nedsatt nyrefunksjon, se Klinisk farmakologi.)
Eldre pasienter
Hos eldre pasienter kan eliminering av modafinil og dets metabolitter reduseres som en konsekvens av aldring. Derfor bør det tas hensyn til bruk av lavere doser i denne populasjonen. (Se Klinisk farmakologi og Dosering og administrasjon).
Informasjon til pasienter
Leger anbefales å diskutere følgende problemer med pasienter som de forskriver Provigil for.
Provigil er indisert for pasienter som har unormale søvnighetsnivåer. Provigil har vist seg å forbedre seg, men ikke eliminere denne unormale tendensen til å sovne. Derfor bør pasienter ikke endre sin tidligere oppførsel med hensyn til potensielt farlige aktiviteter (f.eks. Bilkjøring, betjening av maskiner) eller annet aktiviteter som krever passende våkenhetsnivå, inntil og med mindre behandling med Provigil har vist seg å produsere nivåer av våkenhet som tillater slik aktiviteter. Pasienter bør informeres om at Provigil ikke er en erstatning for søvn.
Pasienter bør informeres om at det kan være kritisk at de fortsetter å ta de tidligere foreskrevne behandlingene (f.eks. Pasienter med OSAHS som får CPAP, bør fortsette å gjøre det).
Pasientene bør informeres om tilgjengeligheten av en pasientinformasjonsbrosjyre, og de bør instrueres om å lese brosjyren før de tar Provigil.
Pasienter bør rådes til å kontakte legen sin hvis de opplever brystsmerter, utslett, depresjon, angst eller tegn på psykose eller mani.
Svangerskap
Pasienter bør informeres om å informere legen sin hvis de blir gravide eller har til hensikt å bli gravide under behandlingen. Pasienter bør varsles om potensiell økt risiko for graviditet når de bruker steroide prevensjonsmidler (inkludert depot eller implanterbart) prevensjonsmidler) med Provigil og i en måned etter seponering av behandlingen (se karsinogenese, mutagenese, svekkelse av fertilitet og Svangerskap).
Sykepleie
Pasienter bør informeres om å informere legen sin hvis de ammer et spedbarn.
Samtidig medisinering
Pasienter bør informeres om å informere legen sin hvis de tar eller planlegger å ta noen reseptbelagte eller uten medisiner, på grunn av potensialet for interaksjoner mellom Provigil og andre medisiner.
Alkohol
Pasienter bør informeres om at bruken av Provigil i kombinasjon med alkohol ikke har blitt studert. Pasienter bør informeres om at det er forsvarlig å unngå alkohol mens du bruker Provigil.
Allergiske reaksjoner
Pasienter bør informeres om å slutte å ta Provigil og varsle legen sin hvis de får utslett, elveblest, munnsår, blemmer, avskallende hud, problemer med å svelge eller puste eller en relatert allergiker fenomen.
Narkotikahandel
CNS aktive medikamenter
metylfenidat
I en enkeltdosestudie hos friske frivillige, samtidig administrering av modafinil (200 mg) sammen med metylfenidat (40 mg) forårsaket ingen signifikante endringer i farmakokinetikken til noen av dem legemiddel. Opptaket av Provigil kan imidlertid bli forsinket med omtrent en time når det administreres sammen med metylfenidat.
I en multidosestudie med stabil tilstand i friske frivillige ble modafinil administrert en gang daglig med 200 mg / dag i 7 dager etterfulgt av 400 mg / dag i 21 dager. Administrering av metylfenidat (20 mg / dag) i løpet av dagene 22-28 av modafinilbehandlingen 8 timer etter den daglige dosen av modafinil forårsaket ingen vesentlige endringer i farmakokinetikken til modafinil.
dextroamphetamine
I en enkeltdosestudie hos friske frivillige, samtidig administrering av modafinil (200 mg) sammen med dextroamphetamine (10 mg) forårsaket ingen signifikante endringer i farmakokinetikken til noen av dem legemiddel. Opptaket av Provigil kan imidlertid bli forsinket med omtrent en time når det gis sammen med dextroamphetamine.
I en multidosestudie med stabil tilstand i friske frivillige ble modafinil administrert en gang daglig med 200 mg / dag i 7 dager etterfulgt av 400 mg / dag i 21 dager. Administrering av dextroamphetamine (20 mg / dag) i dagene 22-28 av modafinilbehandlingen 7 timer etter den daglige dosen av modafinil forårsaket ingen vesentlige endringer i farmakokinetikken til modafinil.
klomipramin
Samtidig administrering av en enkelt dose clomipramin (50 mg) den første av tre dager av behandlingen med modafinil (200 mg / dag) hos friske frivillige viste ikke effekt på farmakokinetikken til noen av medikamentene. En hendelse med økte nivåer av klomipramin og dets aktive metabolit desmetylklomipramin er imidlertid rapportert hos en pasient med narkolepsi under behandling med modafinil.
triazolam
I medikamentinteraksjonsstudien mellom Provigil og ethinylestradiol (EE2), på de samme dagene som de for plasma-prøvetaking for farmakokinetikk for EE2, en enkelt dose triazolam (0,125 mg) ble også administrert. Gjennomsnittlig Cmax og AUC0-ß for triazolam ble redusert med henholdsvis 42% og 59%, og eliminasjonshalveringstiden ble redusert med omtrent en time etter modafinilbehandlingen.
Monoamine Oxidase (MAO) Inhibitors
Interaksjonsstudier med monoaminoksidasehemmere er ikke utført. Derfor bør det utvises forsiktighet ved samtidig administrering av MAO-hemmere og modafinil.
Andre legemidler
warfarin
Det var ingen signifikante endringer i farmakokinetiske profiler av R- og S-warfarin hos friske personer gitt en enkelt dose racemisk warfarin (5 mg) etter kronisk administrering av modafinil (200 mg / dag i 7 dager etterfulgt av 400 mg / dag i 27 dager) i forhold til profilene hos individer som ble gitt placebo. Det anbefales imidlertid hyppigere overvåking av protrombintider / INR når Provigil administreres samtidig med warfarin (se Klinisk farmakologi, Farmakokinetikk, medikamentell interaksjon).
Ethinyl Estradiol
Administrering av modafinil til kvinnelige frivillige en gang daglig med 200 mg / dag i 7 dager etterfulgt av 400 mg / dag i 21 dager resulterte i en gjennomsnittlig 11% reduksjon i Cmax og 18% reduksjon i AUC0-24 av etinyløstradiol (EE2; 0,035 mg; administrert oralt med norgestimate). Det var ingen tydelig endring i eliminasjonsgraden for etinyløstradiol.
ciklosporin
Et tilfelle av en interaksjon mellom modafinil og cyclosporine, et substrat av CYP3A4, er rapportert hos en 41 år gammel kvinne som hadde gjennomgått en organtransplantasjon. Etter en måneds administrering av 200 mg / dag modafinil, ble syklosporinblodnivået redusert med 50%. Interaksjonen ble postulert å skyldes økt metabolisme av cyklosporin, siden ingen andre faktorer forventet å påvirke disposisjonen av legemidlet hadde endret seg. Dosjustering for cyclosporine kan være nødvendig.
Potensielle interaksjoner med medisiner som hemmer, induserer eller blir metabolisert av cytokrom P-450 isoenzymer og andre leverenzymer
I in vitro-studier som brukte primære humane hepatocyttkulturer, ble modafinil vist å indusere CYP1A2, CYP2B6 og CYP3A4 på en konsentrasjonsavhengig måte. Selv om induksjonsresultater basert på in vitro-eksperimenter ikke nødvendigvis er prediktive for respons in vivo, må du være forsiktig må utøves når Provigil administreres samtidig med medisiner som er avhengige av disse tre enzymene for deres klarering. Spesielt kan lavere blodnivå av slike medisiner resultere (se andre medikamenter, cyclosporineabove over).
Eksponering av humane hepatocytter for modafinil in vitro ga en tilsynelatende konsentrasjonsrelatert undertrykkelse av ekspresjon av CYP2C9-aktivitet noe som antyder at det er potensiale for en metabolsk interaksjon mellom modafinil og substratene til dette enzymet (f.eks. S-warfarin og fenytoin). I en påfølgende klinisk studie på friske frivillige, viste ikke kronisk modafinilbehandling noen signifikant effekt på enkeltdosers farmakokinetikk av warfarin sammenlignet med placebo (se forholdsregler, Medikamentinteraksjoner, Warfarin).
In vitro-studier som bruker humane levermikrosomer, viste at modafinil reversibelt hemmet CYP2C19 ved farmakologisk relevante konsentrasjoner av modafinil. CYP2C19 hemmes også reversibelt, med lignende styrke, av en sirkulerende metabolit, modafinil sulfone. Selv om de maksimale plasmakonsentrasjoner av modafinil sulfon er mye lavere enn for foreldre modafinil, vil den kombinerte effekten av begge forbindelser kunne gi vedvarende delvis hemming av enzym. Legemidler som i stor grad elimineres via CYP2C19 metabolisme, som diazepam, propranolol, fenytoin (også via CYP2C9) eller S-mephenytoin kan ha langvarig eliminering ved samtidig administrering med Provigil og kan kreve dosereduksjon og overvåking for toksisitet.
Trisykliske antidepressiva
CYP2C19 tilveiebringer også en tilleggsvei for metabolismen av visse trisykliske antidepressiva (f.eks. Klomipramin og desipramin) som primært metaboliseres av CYP2D6. Hos trisyklisk behandlede pasienter med mangel på CYP2D6 (dvs. de som er dårlige metabolisatorer av debrisoquine; 7-10% av den kaukasiske befolkningen; tilsvarende eller lavere i andre populasjoner), kan metabolismen av CYP2C19 økes betydelig. Provigil kan forårsake forhøyelse av nivåene av trisykliske stoffer i denne undergruppen av pasienter. Leger bør være klar over at en reduksjon i dosen av trisykliske midler kan være nødvendig hos disse pasientene.
På grunn av delvis involvering av CYP3A4 i metabolsk eliminering av modafinil, samtidig administrering av potente indusere av CYP3A4 (f.eks. karbamazepin, fenobarbital, rifampin) eller hemmere av CYP3A4 (f.eks. ketokonazol, itrakonazol) kan endre plasmanivåene for modafinil.
Karsinogenese, mutagenese, svekkelse av fruktbarhet
karsinogenese
Karsinogenisitetsstudier ble utført der modafinil ble gitt i dietten til mus i 78 uker og til rotter i 104 uker i doser på 6, 30 og 60 mg / kg / dag. Den høyeste dosen som er undersøkt er 1,5 (mus) eller 3 (rotte) ganger større enn den anbefalte voksne humane daglige dosen av modafinil (200 mg) på mg / m2 basis. Det var ingen bevis for tumorigenese assosiert med modafinil administrering i disse studiene. Siden musestudien brukte en utilstrekkelig høy dose som ikke var representativ for en maksimal tolerert dose, ble en påfølgende karsinogenisitetsstudie utført i Tg. AC transgen mus. Doser evaluert i Tg. AC-analyse ble 125, 250 og 500 mg / kg / dag, administrert dermalt. Det var ingen bevis for tumorigenisitet assosiert med modafinil administrering; Imidlertid er det ikke sikkert at denne hudmodellen vurderer det karsinogene potensialet til et oralt administrert medikament tilstrekkelig.
mutagenese
Modafinil demonstrerte ingen bevis for mutagent eller klastogent potensial i en serie in vitro (dvs. bakteriell omvendt mutasjonsanalyse, muselymfom-tk-analyse, kromosomavvik analyse i humane lymfocytter, celletransformasjonsanalyse i BALB / 3T3 musembryo-celler) analyser i fravær eller tilstedeværelse av metabolsk aktivering, eller in vivo (mus benmargsmikronukleus) analyser. Modafinil var også negativt i den ikke-planlagte DNA-syntesesanalysen i hepatocytter fra rotter.
Nedsatt fruktbarhet
Oral administrering av modafinil (doser på opptil 480 mg / kg / dag) til hann- og hunnrotter før og gjennom parring, og fortsette hos kvinner gjennom svangerskapsdag 7 ga en økning i tiden for å parre seg på det høyeste dose; ingen effekter ble observert på andre fertilitets- eller reproduksjonsparametere. Ingen effektdosen på 240 mg / kg / dag var assosiert med en plasma-modafinileksponering (AUC) omtrent lik den hos mennesker i anbefalt dose på 200 mg.
Svangerskap
Graviditet kategori C:
I studier utført på rotter og kaniner ble det observert utviklingstoksisitet ved klinisk relevant eksponering.
Modafinil (50, 100 eller 200 mg / kg / dag) administrert oralt til gravide rotter i løpet av organogeneseperioden forårsaket, i fravær av maternell toksisitet, en økning i resorpsjoner og en økt forekomst av viscerale og skjelettvariasjoner i avkommet som høyest dose. Den høyere ingen effektdosen for embryo-fetal utviklingstoksisitet hos rotter var assosiert med et plasma modafinil eksponering omtrent 0,5 ganger AUC hos mennesker i den anbefalte daglige dosen (RHD) av 200 mg. I en påfølgende studie på opptil 480 mg / kg / dag (plasmamodafinileksponering omtrent 2 ganger AUC hos mennesker ved RHD) ble det imidlertid ikke observert noen bivirkninger på embryofetal utvikling.
Modafinil gitt oralt til gravide kaniner i løpet av organogenesen i doser på 45, 90 og 180 mg / kg / dag økte forekomsten av fosterets strukturelle forandringer og embryofetalt død ved høyeste dose. Den høyeste ingen effektdosen for utviklingstoksisitet var assosiert med en plasma-modafinil AUC omtrent lik AUC hos mennesker ved RHD.
Oral administrering av armodafinil (R-enantiomeren av modafinil; 60, 200 eller 600 mg / kg / dag) til gravide rotter gjennom hele organogenesen resulterte i økte forekomster av fosterets viscerale og skjelettvariasjoner ved mellomdosen eller større og reduserte fosterets kroppsvekt på det høyeste dose. Ingen effektdose for toksisitet av embryofetal utvikling hos rotter var assosiert med en plasma-armodafinil eksponering (AUC) omtrent en tidel ganger AUC for armodafinil hos mennesker behandlet med modafinil ved RHD.
Modafinil administrering til rotter gjennom hele svangerskapet og amming i orale doser på opptil 200 mg / kg / dag resulterte i redusert levedyktighet hos avkommet i doser større enn 20 mg / kg / dag (plasma modafinil AUC omtrent 0,1 ganger AUC hos mennesker ved RHD). Ingen effekter på postnatal utviklings- og neurobevegelsesparametere ble observert hos overlevende avkom.
Det er ingen tilstrekkelige og godt kontrollerte studier på gravide. To tilfeller av intrauterin veksthemning og ett tilfelle av spontanabort er rapportert i forbindelse med armodafinil og modafinil. Selv om farmakologien til modafinil og armodafinil ikke er identisk med den for de sympatomimetiske aminer, deler de noen farmakologiske egenskaper med denne klassen. Enkelte av disse medisinene har vært assosiert med intrauterin veksthemming og spontane aborter. Om sakene som er rapportert er rusrelaterte er ukjent.
Modafinil skal bare brukes under graviditet hvis den potensielle fordelen rettferdiggjør den potensielle risikoen for fosteret.
Arbeid og levering
Effekten av modafinil på fødsel og levering hos mennesker er ikke systematisk undersøkt.
Sykepleiermødre
Det er ikke kjent om modafinil eller dets metabolitter skilles ut i morsmelk. Fordi mange medisiner skilles ut i morsmelk, bør det utvises forsiktighet når Provigil tabletter administreres til en ammende kvinne.
Pediatrisk bruk
Sikkerhet og effektivitet hos barn under 16 år har ikke blitt fastslått. Alvorlige hudutslett, inkludert erythema multiforme major (EMM) og Stevens-Johnson syndrom (SJS), har blitt assosiert med modafinilbruk hos barn (se se advarsler, Alvorlig utslett, inkludert Stevens-Johnson syndrom).
I en kontrollert 6-ukers studie ble 165 barn (5-17 år) med narkolepsi behandlet med modafinil (n = 123), eller placebo (n = 42). Det var ingen statistisk signifikante forskjeller som favoriserte modafinil fremfor placebo i forlenget søvnforsinkelse som målt ved MSLT, eller i oppfatninger av søvnighet som bestemt av den kliniske globale inntrykksklinikeskalaen (CGI-C).
I de kontrollerte og åpne merkede kliniske studiene, oppsto behandlingen nye bivirkninger av det psykiatriske og nervesystemet inkludert Tourettes syndrom, søvnløshet, fiendtlighet, økt katapleksi, økt hypnagogisk hallusinasjoner og suicidalitet tanker. Forbigående leukopeni, som løste uten medisinsk inngrep, ble også observert. I den kontrollerte kliniske studien opplevde 3 av 38 jenter, 12 år eller eldre, behandlet med modafinil dysmenoré sammenlignet med 0 av 10 jenter som fikk placebo.
Geriatrisk bruk
Sikkerhet og effektivitet hos personer over 65 år er ikke fastslått. Erfaring hos et begrenset antall pasienter som var over 65 år i kliniske studier, viste en forekomst av bivirkninger som ligner på andre aldersgrupper.
topp
Bivirkninger
Modafinil er evaluert for sikkerhet hos over 3500 pasienter, hvorav mer enn 2000 pasienter med overdreven søvnighet assosiert med primære søvnforstyrrelser og våkenhet ble gitt minst en dose av modafinil. I kliniske studier har modafinil generelt blitt godt tolerert, og de fleste bivirkninger var milde til moderate.
De hyppigst observerte bivirkningene (5%) forbundet med bruk av Provigil oftere enn placebobehandlede pasienter i placebokontrollert kliniske studier på primære forstyrrelser i søvn og våkenhet var hodepine, kvalme, nervøsitet, rhinitt, diaré, ryggsmerter, angst, søvnløshet, svimmelhet og dyspepsi. Bivirkningsprofilen var lik på tvers av disse studiene.
I de placebokontrollerte kliniske studiene, avbrøt 74 av de 934 pasientene (8%) som fikk Provigil, på grunn av en bivirkning sammenlignet med 3% av pasientene som fikk placebo. De hyppigste årsakene til seponering som skjedde med en høyere hastighet for Provigil enn placebo pasientene var hodepine (2%), kvalme, angst, svimmelhet, søvnløshet, smerter i brystet og nervøsitet (hver <1%). I en kanadisk klinisk studie, en 35 år gammel overvektig narkoleptisk mann med en tidligere historie med synkopiske episoder opplevde en 9-sekunders episode av asystole etter 27 dager med modafinilbehandling (300 mg / dag fordelt doser).
Forekomst i kontrollerte studier
Følgende tabell (tabell 3) presenterer bivirkningene som oppsto med en rate på 1% eller mer og var hyppigere hos voksne pasienter behandlet med Provigil enn hos placebo-behandlede pasienter i den viktigste, placebokontrollerte kliniske studier.
Foreskriveren skal være klar over at figurene gitt nedenfor ikke kan brukes til å forutsi hyppigheten av uønskede opplevelser i gjennom vanlig medisinsk praksis, der pasientegenskaper og andre faktorer kan avvike fra de som oppstår under klinisk behandling studier. Tilsvarende kan de siterte frekvensene ikke direkte sammenlignes med tall hentet fra andre kliniske undersøkelser som involverer forskjellige behandlinger, bruk eller etterforskere. Gjennomgang av disse frekvensene gir imidlertid forskrivere et grunnlag for å estimere det relative bidraget til medikamentelle og ikke-medikamentelle faktorer til forekomsten av bivirkninger i den undersøkte populasjonen.
| Kroppssystem | Foretrukket termin | modafinil (n = 934) |
placebo (n = 567) |
| * Seks dobbeltblinde, placebokontrollerte kliniske studier på narkolepsi, OSAHS og SWSD. 1 Hendelser rapportert av minst 1% av pasientene behandlet med Provigil som var hyppigere enn i placebogruppen er inkludert; forekomsten avrundes til nærmeste 1%. Negativ opplevelsesterminologi er kodet ved hjelp av en standard modifisert COSTART Dictionary. Hendelser der Provigil-forekomsten var minst 1%, men lik eller mindre enn placebo, er ikke oppført i tabellen. Disse hendelsene inkluderte følgende: infeksjon, smerte, utilsiktet skade, magesmerter, hypotermi, allergisk reaksjon, asteni, feber, virusinfeksjon, nakkesmerter, migrene, unormal elektrokardiogram, hypotensjon, tannlidelse, oppkast, parodontal abscess, økt appetitt, ekkymose, hyperglykemi, perifert ødem, vekttap, vekt gevinst, myalgi, kramper i bena, leddgikt, katapleksi, tenknings abnormalitet, søvnforstyrrelse, økt hoste, bihulebetennelse, dyspné, bronkitt, utslett, konjunktivitt, øreverk, dysmenoré4, urinveisinfeksjon. 2 Forhøyede leverenzymer. 3 Oro-ansikts dyskinesier. 4 Forekomst justert for kjønn. | |||
| Kropp som helhet | Hodepine | 34% | 23% |
| Ryggsmerte | 6% | 5% | |
| Influensasyndrom | 4% | 3% | |
| Brystsmerter | 3% | 1% | |
| Frysninger | 1% | 0% | |
| Nakkestivhet | 1% | 0% | |
| Cardiovascular | hypertensjon | 3% | 1% |
| takykardi | 2% | 1% | |
| Hjerteklapp | 2% | 1% | |
| vasodilatasjon | 2% | 0% | |
| digestive | Kvalme | 11% | 3% |
| Diaré | 6% | 5% | |
| dyspepsi | 5% | 4% | |
| Tørr i munnen | 4% | 2% | |
| anoreksi | 4% | 1% | |
| forstoppelse | 2% | 1% | |
| Unormal leverfunksjon2 | 2% | 1% | |
| Flatulens | 1% | 0% | |
| Munnsår | 1% | 0% | |
| Tørst | 1% | 0% | |
| Hemic / Lymphatic | eosinofili | 1% | 0% |
| Metabolsk / Nærings | ødem | 1% | 0% |
| Nervøs | Nervøsitet | 7% | 3% |
| Søvnløshet | 5% | 1% | |
| Angst | 5% | 1% | |
| Svimmelhet | 5% | 4% | |
| Depresjon | 2% | 1% | |
| parestesier | 2% | 0% | |
| søvnighet | 2% | 1% | |
| hypertoni | 1% | 0% | |
| dyskinesi3 | 1% | 0% | |
| hyperkinesi | 1% | 0% | |
| Opphisselse | 1% | 0% | |
| Forvirring | 1% | 0% | |
| tremor | 1% | 0% | |
| Emosjonell Labilitet | 1% | 0% | |
| svimmelhet | 1% | 0% | |
| Luftveiene | rhinitt | 7% | 6% |
| faryngitt | 4% | 2% | |
| Lungesykdom | 2% | 1% | |
| neseblødning | 1% | 0% | |
| Astma | 1% | 0% | |
| Hud / vedheng | svette | 1% | 0% |
| Herpes Simplex | 1% | 0% | |
| Spesielle sanser | amblyopi | 1% | 0% |
| Unormal syn | 1% | 0% | |
| Smak perversjon | 1% | 0% | |
| Øyesmerter | 1% | 0% | |
| urogenitale | Urin abnormitet | 1% | 0% |
| hematuri | 1% | 0% | |
| pyuria | 1% | 0% |
Doseavhengighet av uønskede hendelser
I de placebokontrollerte kliniske studier hos voksne sammenlignet doser på 200, 300 og 400 mg / dag av Provigil og placebo, de eneste bivirkningene som var tydelig doserelaterte, var hodepine og angst.
Vital Sign Change
Mens det ikke var noen kontinuerlig endring i middelverdiene for hjerterytme eller systolisk og diastolisk blodtrykk, hadde kravet til antihypertensiv medisinering var litt større hos pasienter på Provigil sammenlignet med placebo (se forholdsregler).
Vektendringer
Det var ingen klinisk signifikante forskjeller i endring av kroppsvekt hos pasienter behandlet med Provigil sammenlignet med placebo-behandlede pasienter i de placebokontrollerte kliniske studiene.
Laboratorieendringer
Parametre for klinisk kjemi, hematologi og urinalyse ble overvåket i fase 1, 2 og 3 studier. I disse studiene ble det funnet at gjennomsnittlig plasmanivå av gamma glutamyltransferase (GGT) og alkalisk fosfatase (AP) var høyere etter administrering av Provigil, men ikke placebo. Få personer hadde imidlertid GGT- eller AP-forhøyninger utenfor normalområdet. Forskyvninger til høyere, men ikke klinisk signifikant unormale, GGT- og AP-verdier så ut til å øke med tiden i befolkningen som ble behandlet med Provigil i fase 3-studier. Ingen forskjeller var tydelige i alaninaminotransferase, aspartataminotransferase, totalprotein, albumin eller total bilirubin.
EKG-endringer
Ingen behandlingsmønster av EKG-abnormaliteter ble funnet i placebokontrollerte kliniske studier etter administrering av Provigil.
Rapporter om postmarketing
Følgende bivirkninger er identifisert under bruk av Provigil etter godkjenning. Fordi disse reaksjonene rapporteres frivillig fra en populasjon med usikker størrelse, er det ikke mulig å estimere deres hyppighet pålitelig eller etablere en årsakssammenheng til medisineksponering. Avgjørelser om å inkludere disse reaksjonene i merkingen er vanligvis basert på en eller flere av følgende faktorer: (1) reaksjonens alvor, (2) rapporteringshyppighet, eller (3) styrke årsakssammenheng til Provigil.
Hematologisk: agranulocytose
topp
Narkotikamisbruk og avhengighet
Kontrollert stoffklasse
Modafinil (Provigil) er oppført i plan IV i lov om kontrollerte stoffer.
Misbruk potensiale og avhengighet
I tillegg til sin våkenhetsfremmende effekt og økte lokomotoriske aktivitet hos dyr, produserer Provigil psykoaktive og euforiske effekter, endringer i humør, persepsjon, tenkning og følelser som er typiske for andre sentralstimulerende stoffer. I in vitro-bindingsstudier binder modafinil seg til dopamin-gjenopptaksstedet og forårsaker en økning i ekstracellulær dopamin, men ingen økning i dopaminfrigjøring. Modafinil er forsterkende, som det fremgår av dets egenadministrasjon hos aper som tidligere har blitt opplært til å selv administrere kokain. I noen studier ble modafinil også delvis diskriminert som sentralstimulerende. Leger bør følge pasienter nøye, spesielt de som har hatt et medikament- og / eller sentralstimulerende middel (f.eks. Metylfenidat, amfetamin eller kokain). Pasienter bør observeres for tegn på misbruk eller misbruk (f.eks. Økning av doser eller legemiddelsøkende atferd).
Misbrukspotensialet til modafinil (200, 400 og 800 mg) ble vurdert i forhold til metylfenidat (45 og 90 mg) i en døgnundersøkelse hos personer som har opplevd misbruk av medikamenter. Resultater fra denne kliniske studien demonstrerte at modafinil ga psykoaktive og euforiske effekter og følelser som stemmer overens med andre planlagte CNS-stimulanter (metylfenidat).
Uttak
Effektene av tilbaketrekning av modafinil ble overvåket etter 9 ukers bruk av modafinil i en amerikansk fase 3-kontrollert klinisk studie. Ingen spesifikke abstinenssymptomer ble observert i løpet av 14 dager observasjon, selv om søvnighet kom tilbake hos narkoleptiske pasienter.
topp
Overdosering dosering~~POS=HEADCOMP
Menneskelig erfaring
I kliniske studier var totalt 151 protokollspesifiserte doser fra 1000 til 1600 mg / dag (5 til 8 ganger den anbefalte daglige dosen av 200 mg) har blitt administrert til 32 personer, inkludert 13 personer som fikk doser på 1000 eller 1200 mg / dag i 7 til 21 på rad dager. I tillegg forekom flere forsettlige akutte overdoser; de to største var 4500 mg og 4000 mg tatt av to personer som deltok i utenlandske depresjonsstudier. Ingen av disse studiepersonene opplevde noen uventede eller livstruende effekter. Bivirkninger som ble rapportert i disse dosene, inkluderer eksitasjon eller agitasjon, søvnløshet og svake eller moderate forhøyelser av hemodynamiske parametere. Andre observerte høydoseeffekter i kliniske studier har inkludert angst, irritabilitet, aggressivitet, forvirring, nervøsitet, skjelving, hjertebank, søvnforstyrrelser, kvalme, diaré og nedsatt protrombin tid.
Etter markedsføring har det ikke blitt rapportert om dødelige overdoser som involverer modafinil alene (doser opptil 12 gram). Overdoser med flere medikamenter, inkludert modafinil, har resultert i dødelige utfall. Symptomer som oftest følger med overdosering av modafinil, alene eller i kombinasjon med andre medisiner, inkluderer: søvnløshet; symptomer i sentralnervesystemet som rastløshet, desorientering, forvirring, eksitasjon og hallusinasjon; fordøyelsesendringer som kvalme og diaré; og kardiovaskulære forandringer som takykardi, bradykardi, hypertensjon og brystsmerter.
Tilfeller av utilsiktet inntak / overdose er rapportert hos barn så små som 11 måneder. Det høyeste rapporterte tilfeldige inntaket på mg / kg-basis skjedde hos en tre år gammel gutt som inntok 800-1000 mg (50-63 mg / kg) modafinil. Barnet forble stabilt. Symptomene assosiert med overdosering hos barn var de som ble observert hos voksne.
Overdosebehandling
Det er ikke identifisert noen spesifikk motgift mot de toksiske effektene av overdosering av modafinil. Slike overdoser bør håndteres med primært støttende omsorg, inkludert kardiovaskulær monitorering. Hvis det ikke er noen kontraindikasjoner, bør indusert emese eller gastrisk skylling vurderes. Det er ingen data som tyder på bruken av dialyse eller urinsurning eller alkalinisering for å forbedre eliminering av medikamenter. Legen bør vurdere å kontakte et giftkontrollsenter for behandling av eventuell overdose.
topp
Dosering og administrasjon
Den anbefalte dosen Provigil er 200 mg gitt en gang om dagen.
For pasienter med narkolepsi og OSAHS, bør Provigil tas som en enkelt dose om morgenen.
For pasienter med SWSD bør Provigil tas cirka en time før arbeidsskiftet starter.
Doser opptil 400 mg / dag, gitt som en enkelt dose, har blitt godt tolerert, men det er ingen konsistente bevis for at denne dosen gir ytterligere fordel utover den for 200 mg-dosen (se Klinisk farmakologi og Kliniske stier).
Generelle hensyn
Dosjustering bør vurderes for samtidig medisiner som er underlag for CYP3A4, for eksempel triazolam og cyclosporine (se forholdsregler, Narkotikahandel).
Legemidler som i stor grad elimineres via CYP2C19 metabolisme, som diazepam, propranolol, fenytoin (også via CYP2C9) eller S-mephenytoin kan ha langvarig eliminering ved samtidig administrering med Provigil og kan kreve dosereduksjon og overvåking for toksisitet.
Hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon bør dosen av Provigil reduseres til halvparten av den som er anbefalt for pasienter med normal leverfunksjon (se CKlinisk farmakologi og forholdsregler).
Det er utilstrekkelig informasjon for å bestemme sikkerheten og effekten av dosering hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (se pkt Klinisk farmakologi og forholdsregler).
Hos eldre pasienter kan eliminering av Provigil og dets metabolitter reduseres som en konsekvens av aldring. Derfor bør det tas hensyn til bruk av lavere doser i denne populasjonen (se kapittel III) Klinisk farmakologi og forholdsregler).
topp
Hvordan leveres
Provigil® (modafinil) tabletter
100 mg: Hver kapselformet, hvit, ubelagt tablett er preget med "Provigil" på den ene siden og "100 MG" på den andre.
NDC 63459-101-01 - Flasker på 100
200 mg: Hver kapselformet, hvit, skåret, ubelagt tablett er preget med "Provigil" på den ene siden og "200 MG" på den andre.
NDC 63459-201-01 - Flasker på 100
Oppbevares ved 20 - 25 ° C.
Produsert for:
Cephalon, Inc.
Frazer, PA 19355
U.S. patent nr. RE37,516 / 4.927.855
© Cephalon, Inc., 2008. Alle rettigheter forbeholdt
Prov-011
Sist oppdatert: 03/08
Provigil (modafinil) pasientinformasjonsark (på vanlig engelsk)
Detaljert informasjon om Tegn, symptomer, årsaker, behandling av søvnforstyrrelser
Informasjonen i denne monografien er ikke ment å dekke all mulig bruk, anvisninger, forsiktighetsregler, medikamentinteraksjoner eller uheldige effekter. Denne informasjonen er generalisert og er ikke ment som spesifikk medisinsk råd. Hvis du har spørsmål om medisinene du tar eller ønsker mer informasjon, bør du kontakte lege, apotek eller sykepleier.
tilbake til:
~ alle artikler om soveforstyrrelser
