Litium og selvmordsfare ved bipolar lidelse
Forskere konkluderer med at litiumvedlikehold gir en vedvarende beskyttende effekt mot selvmord atferd ved manisk-depressive lidelser, en fordel som ikke har blitt vist med noen andre medisinske behandling.
Kan rettidig diagnose og behandling av depresjon redusere risikoen for selvmord? Studier av behandlingseffekter på dødelighet ved store humørsykdommer forblir sjeldne og anses ofte som vanskelige å utføre etisk. Til tross for nære assosiasjoner med store affektive lidelser og relatert komorbiditet, er det tilgjengelige bevis entydig angående vedvarende reduksjon av selvmordsrisiko ved de fleste humørsvingningsbehandlinger, inkludert antidepressiva. Studier designet for å evaluere kliniske fordeler ved humørstabiliserende behandlinger ved bipolare lidelser, gi imidlertid sammenligninger av selvmordsrater med og uten behandling eller under annen behandling forhold. Dette nye forskningsorganet gir konsistente bevis på redusert antall selvmord og forsøk under langvarig behandling med litium
. Denne effekten kan ikke generaliseres til foreslåtte alternativer, spesielt karbamazepin. Våre nylige internasjonale samarbeidsstudier fant overbevisende bevis for langvarig reduksjon av selvmordsfare behandling med litium, så vel som kraftig økning rett etter seponering, alt i nær tilknytning til depressivt tilbakefall. Depresjonen ble markant redusert, og selvmordsforsøk var sjeldnere når litium ble avbrutt gradvis. Disse funnene indikerer at studier av langtidsbehandling på selvmordsrisiko er gjennomførbare og at mer betimelig diagnose og behandling for alle former for større depresjoner, men spesielt for bipolar depresjon, ytterligere bør redusere selvmordsrisikoen.INTRODUKSJON
Risikoen for for tidlig dødelighet øker signifikant ved bipolare manisk-depressive lidelser. (1-12) Dødelig risiko oppstår fra svært høye selvmordsrater hos alle store affektive lidelser, som er minst like store ved bipolar sykdom som ved tilbakevendende major depresjon. (1, 2, 13-16) En gjennomgang av 30 studier av bipolar pasienter med forstyrrelse fant at 19% av dødsfallene (i studier fra 6% til 60%) skyldtes selvmord. (2) Prisene kan være lavere for pasienter som aldri ble lagt inn på sykehus, (6, 11, 12) I tillegg til selvmord økes sannsynligvis dødeligheten også på grunn av komorbide, stressrelaterte, medisinske lidelser, inkludert hjerte-kar og lungesykdommer. (3-5, 7, 10) Høye frekvenser av komorbide stoffbruksforstyrrelser bidrar videre til både medisinsk dødelighet og til selvmordsfare (11, 17), spesielt hos unge personer (18), der vold og selvmord er de viktigste dødsårsakene. (11, 12, 19)
Selvmord er sterkt assosiert med samtidig depresjon i alle former for vanlige store affektive lidelser. (2, 9, 20, 21) Livslang sykelig risiko for major depresjon kan være som høyt som 10%, og levetidsprevalensen av bipolare lidelser overstiger sannsynligvis 2% av befolkningen generelt hvis tilfeller av type II bipolar syndrom (depresjon med hypomani) er inkludert. (2, 22, 23) Det er imidlertid bemerkelsesverdig at bare et mindretall av mennesker som er rammet av disse svært utbredte, ofte dødelige, men vanligvis behandlingsmessige store affektive lidelser får passende diagnose og behandling, og ofte bare etter mange års forsinkelse eller delvis behandling. (8, 9, 22, 24-28) Til tross for alvorlige kliniske, sosiale og økonomiske effekter av selvmord, og dets svært vanlige tilknytning til humørsykdommer, har spesifikke studier om effekten av humørforandrende behandlinger på selvmordsrisiko forblir bemerkelsesverdig uvanlig og utilstrekkelig til å veilede enten rasjonell klinisk praksis eller god folkehelsepolitikk. 29, 30)
I lys av den kliniske og folkehelse viktigheten av selvmord ved manisk-depressive lidelser, og sjeldenhetene av bevis som viser at moderne humørforandrende behandlinger reduserer selvmordsraten, har en fremvoksende forskningsgruppe vært anmeldt. Det indikerer en betydelig, vedvarende og muligens unik reduksjon av selvmordsatferd under langvarig behandling med litiumsalter. Disse viktige effektene er ikke påvist med andre humørforandrende behandlinger.
TERAPEUTIKKFORSKNING I Selvmord
Til tross for bred klinisk bruk og intensiv studie av antidepressiva i fire tiår, er bevis på at de spesifikt endrer selvmordsatferd eller reduserer selvmordsrisikoen på lang sikt magre og lite avgjørende. (9, 11, 17, 31-37) Innføring av selektive serotonin gjenopptakshemmere (SSRI) og andre moderne antidepressiva som er mye mindre giftige ved akutte overdose enn eldre medisiner ser ikke ut til å ha blitt assosiert med en reduksjon i selvmordsrater. (34, 38) I stedet kan introduksjonen av dem ha vært assosiert med et skifte mot mer dødelige midler til selvdestruksjon. (39) Vi fant bare en rapport om en betydelig lavere rate av selvmord hos deprimerte pasienter behandlet med antidepressiva sammenlignet med placebo (0,65% mot 2,78% per år), med en enda lavere rate med en SSRI enn med andre antidepressiva (0,50% mot 1,38% per år). (37) Ikke desto mindre selvmordsrater under antidepressiva i det studien var langt større enn den generelle befolkningsraten på 0,90% til 0,015% per år, ukorrekt for personer med humørsykdommer og andre sykdommer forbundet med økt selvmord rater. (40)
Bipolar depresjon utgjør mye eller mesteparten av tiden man er rammet av bipolar lidelse (24) og kan være deaktiverende eller dødelig. (2, 7, 11, 12) Imidlertid er bemerkelsesverdig behandlingen imidlertid av dette syndromet forblir mye mindre studert enn depressivt for manisk, agitert eller psykotisk unipolar major depresjon. (24, 38, 41) Faktisk er bipolaritet typisk et kriterium for utelukkelse fra studier av antidepressiv behandling, tilsynelatende for å unngå risiko for å bytte fra depressiv til manisk, agitert eller psykotisk fase når pasienter ikke er beskyttet med litium eller et annet stemningsstabiliserende middel. (38)
Årsakene til sjeldenhetene studier av effekten av moderne psykiatriske behandlinger på selvmordsrater er ikke helt klare. Terapeutisk forskning på selvmord er passende etisk begrenset når dødsfall er et potensial resultat, og særlig når det kreves avslutning av pågående behandling i en forskning protokoll. Avbrudd av behandlingen blir stadig mer anerkjent som å bli fulgt av minst midlertidige, kraftige økninger i sykelighet som kan overstige sykelig risiko forbundet med ubehandlet sykdom. Dette tilsynelatende iatrogene fenomenet har blitt assosiert med seponering av vedlikeholdsbehandling med litium (42-46), antidepressiva (47) og andre psykotropiske midler. (44, 48) Dødeligheten kan også øke etter behandling seponering. (9, 11, 21, 22) Slike reaksjoner kan komplisere klinisk behandling. Videre kan de også forvirre mange forskningsfunn i det typisk rapporterte "medikament vs. placebo-sammenligninger kan ikke representere enkle kontraster av behandlede kontra ubehandlede personer når placebo-tilstander representerer seponering av en pågående behandling.
For å unngå slike risikoer har de fleste studier av behandlingseffekter på selvmord vært naturalistiske eller har undersøkt selvmordsatferd post-hoc som et utilsiktet resultat av kontrollerte behandlingsforsøk. Slike studier har gitt bevis for at vedlikeholdsbehandling med litium er assosiert med en sterk, og muligens unik, beskyttende effekt mot selvmordsatferd ved store affektive lidelser, og spesielt ved bipolar syndromer. (6, 8, 11, 12, 21, 22, 49-56) Videre kan litiums beskyttende effekt utvides bredere til alle årsaker til dødelighet ved disse lidelsene, selv om denne muligheten fortsatt er mye mindre undersøkt. (2, 3, 5, 7)
Selvmordspriser på og av litium
Vi har nylig evaluert alle tilgjengelige studier av litium og selvmord siden fremveksten av langtidsbehandling av litium ved maniske depressive lidelser på begynnelsen av 1970-tallet. Studier ble identifisert ved datastyrt litteratursøk og krysshenvisning fra publikasjoner om emnet, samt ved å diskutere målene for studie med kolleger som har forsket på litiumbehandling eller som kan ha hatt tilgang til upubliserte data om selvmordsrater ved bipolar lidelse pasienter. Vi søkte data som tillater estimater av frekvensen av forsøk på eller fullførte selvmord hos bipolare pasienter eller blandede prøver av pasienter med store affektive lidelser som inkluderte bipolare maniske depressiver. Selvmordsrater under vedlikehold av litiumbehandling ble sammenlignet med frekvenser etter seponering av litium eller i lignende ubehandlede prøver når slike data var tilgjengelige.
Selvmordsrater under langvarig litiumbehandling ble bestemt for hver studie, og, når tilgjengelig, priser for pasienter som ble avviklet fra litium eller for sammenlignbare pasienter som ikke ble behandlet med en humørstabilisator, var også fast bestemt. Selvmordsraten under litiumbehandling var ikke signifikant større med større antall individer eller lengre oppfølging. Imidlertid var mange av de tilgjengelige rapportene feil i en eller flere henseender. Begrensninger inkludert: (1) en vanlig mangel på kontroll over andre behandlinger enn litium; (2) ufullstendig separasjon ved diagnose eller tilveiebringelse av separate priser for selvmordsforsøk og fullførelse i noen studier; (3) mangel på sammenligninger av behandlede og ubehandlede perioder i forsøkspersoner eller mellom grupper; (4) studie av færre enn 50 forsøkspersoner / behandlingsbetingelser til tross for den relativt lave frekvensen av selvmord; (5) inkonsekvent eller upresis rapportering av risikofylt tid (hvor lang tid pasienten var fraværende); og (6) utvalg av pasienter med tidligere selvmordsforsøk som kan vise skjevhet mot økt selvmordsrate i noen studier. Noen av disse manglene ble løst ved å kontakte forfattere direkte. Til tross for deres begrensninger, mener vi at tilgjengelige data er av tilstrekkelig kvalitet og betydning for å oppmuntre til videre evaluering.
Tabell 1 oppsummerer tilgjengelige data angående frekvenser av selvmord og forsøk blant manisk-depressive pasienter på eller av litium, basert på tidligere rapporterte (6) og nye, upubliserte metaanalyser. Resultatene indikerer en total reduksjon av risiko med nesten syv ganger, fra 1,78 til 0,26 selvmordsforsøk og selvmord per 100 pasientår i risiko (eller prosent av personer / år). I en annen nyere, kvantitativ metaanalyse (L.T., unpublished, 1999), evaluerte vi dødelighetsrater tilskrevet selvmord i de samme studiene, så vel som i ytterligere tidligere ikke-rapporterte data, som internasjonalt har gitt samarbeidspartnere. I sistnevnte analyse, basert på resultater fra 18 studier og mer enn 5.900 manisk-depressive personer, fant vi a lignende reduksjon av risiko fra en selvmordsrate i gjennomsnitt 1,83 ± 0,26 selvmord per 100 pasientår hos pasienter som ikke hadde det behandlet med litium (enten etter seponering eller i parallelle grupper som ikke ble gitt litium) til 0,26 ± 0,11 selvmord per 100 pasientår hos pasienter på litium.
KONSEKVENSER FOR FINNSJONER
De nåværende funnene stammer fra forskningslitteraturen om litium og selvmordsfare indikerer betydelig beskyttelse mot selvmordsforsøk og omkomne i løpet av langvarig litiumbehandling hos pasienter med bipolar manisk-depressive lidelser, eller i blandede grupper av pasienter med større affektiv lidelse som inkluderte bipolar pasienter. Selv om dette beviset generelt er sterkt og konsistent, er den relative sjelden selvmord og begrenset størrelse på mange studier krevde samling av data for å observere statistisk signifikant effekt som ikke ble funnet hos flere individer studier. Store prøver og langvarige risikofyltider, eller samling av data på tvers av studier, er sannsynligvis nødvendige i fremtidige studier av behandlingseffekter på selvmordsrater.
Det er også viktig å understreke at den observerte, sammensatte, gjenværende risikoen for selvmord mens du er på litium, selv om det er mye lavere enn uten litiumbehandling, er den fremdeles stor og overstiger generelt befolkningen priser. Gjennomsnittlig selvmordsrate under behandling av litiumvedlikehold, 0,26% per år (tabell 1), er mer enn 20 ganger større enn den årlige generelle befolkningsraten på omtrent 0,010 til 0,015%, som også inkluderer selvmord assosiert med psykiatriske sykdommer. (11, 40) Den tilsynelatende ufullstendige beskyttelsen mot selvmordsassosiert med litiumbehandling kan reflektere begrensninger i effektiviteten av selve behandlingen og, meget sannsynlig, potensiell manglende overholdelse av langtidsvedlikehold terapi.
Siden suicidal atferd er nært forbundet med samtidig depressive eller dysforiske blandede tilstander hos pasienter med bipolar lidelse (9, 11, 20), er sannsynlig at gjenværende risiko for selvmord er assosiert med ufullstendig beskyttelse mot tilbakefall av bipolar depressiv eller blandet humør stater. Litium har tradisjonelt blitt ansett for å gi bedre beskyttelse mot mani enn mot bipolar depresjon. (27, 38) I en fersk undersøkelse av mer enn 300 bipolare I- og II-personer, fant vi at depressiv sykelighet ble redusert fra 0,85 til 0,41 episoder per år (en forbedring på 52%) og tidssyke ble redusert fra 24,3% til 10,6% (en 56% reduksjon) før vs under litiumvedlikeholdsbehandling. (23) Forbedringer i mani eller hypomani var noe større, 70% for episoder og 66% for prosentvis tid manisk, med enda større bedring i hypomani i type 11 tilfeller (84% færre episoder og 80% kortere tid hypomanisk). Tilsvarende selvmordsrate falt fra 2,3 til 0,36 selvmordsforsøk per 100 pasientår (en 85% forbedring) under vs før litiumvedlikeholdsbehandling. (9, 20) Foreliggende funn indikerer 85% til råbesparelse av fullførte selvmord og forsøk (1,78 til 0,26% per år; se tabell 1). Disse sammenligningene antyder at beskyttende effekter av litium rangerer: selvmordsforsøk eller selvmord ³ hypomani> mani> bipolar depresjon. Siden selvmord er nært assosiert med depresjon (11, 20), følger det at bedre beskyttelse mot bipolar depresjon må være en nøkkel til å begrense selvmordsrisiko ved bipolare lidelser.
Det er ikke klart om reduksjon av selvmordsratene under litiumvedlikehold bare reflekterer den stemningsstabiliserende effekten av litium, eller om andre egenskaper ved litium også bidrar. I tillegg til beskyttelse mot tilbakefall av bipolare depressive tilstander og tilstander med blandet humør som er nært forbundet med suicidal atferd, viktige tilknyttede fordeler med litiumbehandling bidrar muligens også til reduksjon av selvmordsrisiko. Disse kan omfatte forbedringer i generell emosjonell stabilitet, mellommenneskelige forhold og vedvarende klinisk oppfølging, yrkesmessig funksjon, selvtillit og kanskje redusert komorbid stoffmisbruk.
En alternativ mulighet er at litium kan ha en distinkt psykobiologisk handling på selvmord og kanskje annen aggressiv atferd, noe som muligens reflekterer serotoninforbedrende handlinger av litium i limbic brain. (38, 57) Denne hypotesen samsvarer med økende bevis på en sammenheng mellom cerebral mangel på serotoninfunksjon og suicidal eller annen aggressiv atferd. (58-59) Hvis litium beskytter mot selvmord gjennom sin sentrale serotonergiske aktivitet, foreslåtte alternativer til litium med ulik farmakodynamikk kan ikke være like beskyttende mot selvmord. Spesielt kan humørstabiliserende midler som mangler serotoninforbedrende egenskaper, inkludert de fleste antikonvulsiva (27, 38), kanskje ikke beskytte mot selvmord og litium. Det ville være uklokt klinisk å anta at alle antatte humørstabiliserende midler gir lignende beskyttelse mot selvmord eller annen impulsiv eller farlig oppførsel.
For eksempel utfordrer funn fra nylige rapporter fra en multisentert europeisk samarbeidsstudie antagelsen om at alle effektive humørforandrende behandlinger har en lignende innvirkning på selvmordsraten. Denne studien fant ingen suicidale handlinger blant pasienter med bipolar og schizoaffektiv lidelse opprettholdt på litium, mens karbamazepin behandling var assosiert med en betydelig høyere rate av selvmord og selvmordsforsøk hos 1% til 2% av forsøkspersonene pr år i risikosonen. (60, 61) Pasienter tildelt karbamazepin hadde ikke blitt seponert fra litium (B. Müller-Oerlinghausen, skriftlig kommunikasjon, mai 1997), som ellers kan ha økt risikoen iatrogerisk. (8, 42-46) En lignende hastighet på selvmordsforsøk som den som ble funnet hos karbamazepin hos bipolare pasienter ble det også funnet hos pasienter med tilbakevendende unipolar depresjon som ble opprettholdt langsiktig amitriptylin, med eller uten nevroleptikum. (60, 61) Disse provoserende observasjonene angående karbamazepin og amitriptylin indikerer behovet for spesifikke vurderinger av andre foreslåtte alternativer til litium for deres potensielle langsiktige beskyttelse mot selvmordsfare hos pasienter med bipolar lidelse.
Flere medisiner brukes empirisk for å behandle pasienter med bipolar lidelse, selv om de forblir stort sett uprøvd for langsiktig, humørstabiliserende effektivitet. I tillegg til karbamazepin inkluderer disse krampestillende midler valproinsyre, gabapentin, lamotrigin, og topiramat. Noen ganger brukes kalsiumkanalblokkere, så som verapamil, nifedipin og nimodipin, og nyere, atypiske antipsykotiske midler, inkludert klozapin og olanzapin brukes i økende grad til å behandle pasienter med bipolar lidelse, delvis oppmuntret av en antakelse om at risikoen for tardiv dyskinesi er lav. Den potensielle antisuicideffektiviteten til disse midlene forblir ikke undersøkt. Et unntak fra dette mønsteret er clozapin, som det er noen bevis for antisuicide og kanskje andre antiaggressive effekter, i det minste hos pasienter som er diagnostisert med schizofreni. (62) Clozapin brukes noen ganger, og kan være effektivt, hos pasienter med ellers ikke-reagerende behandlingstroff eller schizoaffektive lidelser (63, 64), men dets antisuicide virkning hos pasienter med bipolar lidelse har ennå ikke vært undersøkt. I motsetning til hypotesen om at serotonerg aktivitet kan bidra til antisuicide virkning, har clozapin fremtredende antiserotonin aktivitet, spesielt ved 5-HT2A-reseptorer (65, 66), noe som antyder at andre mekanismer kan bidra til dets rapporterte antisuicide effekter.
Effekter av å avbryte litium på selvmordsrisiko
En annen faktor å ta i betraktning når vi tolker funnene knyttet til effekter av litiumbehandling på selvmordsrater er det de fleste av studiene analyserte involverte sammenligninger av selvmordsrater under vs etter avsluttet litium på lang sikt behandling. I en fersk internasjonal samarbeidsstudie fant vi at klinisk seponering av litiumvedlikeholdsbehandling var assosiert med en skarp økning i selvmordsrisiko hos en stor, retrospektivt analysert prøve av bipolare I- og II-pasienter (8, 9, 20, 21, 46). avtok mer enn seks ganger under litiumvedlikeholdsbehandlingen, sammenlignet med år mellom sykdomsdebut og oppstart av vedvarende vedlikehold behandling (tabell 2). Hos disse pasientene skjedde nesten 90% av livstruende selvmordsforsøk og selvmord under depressiv eller dysforisk blandet humør tilstander, og tidligere alvorlig depresjon, tidligere selvmordsforsøk og yngre alder ved sykdomsdebut forutslo betydelig selvmord fungerer.
I slående kontrast, økte hastigheten på selvmord og forsøk 14 ganger totalt etter å ha avsluttet litium (vanligvis ved pasientens insistering etter langvarig stabilitet) (tabell 2). Det første året etter avsluttet litium ble affektiv sykdom hos to tredjedeler av pasientene, og frekvensen av selvmordsforsøk pluss omkomne økte 20 ganger. Selvmord var nesten 13 ganger hyppigere etter seponering av litium (tabell 2). Noen ganger senere enn det første året med litium, var selvmordsratene tilnærmet identiske med de som er estimert for årene mellom sykdomsdebut og begynnelsen av vedvarende litium vedlikehold. Disse funnene antyder sterkt at seponering av litium medfører økt risiko, ikke bare for tidlig tilbakefall av affektiv sykelighet, men også av kraftig økning i selvmordsadferd til nivåer godt i overkant av frekvensene som ble funnet før behandling, eller til tider senere enn et år etter at du har avsluttet behandling. Disse økte selvmordsrisikoen kan være relatert til en belastende innvirkning av selve behandlingsstoppet som kan ha bidratt til de fleste kontrastene vist i tabell 1 mellom forsøkspersoner behandlet med litium vs forsøkspersoner som avbrutt litiumbruk. (8)
Hvis stopping av litium følges av økt selvmordsrisiko assosiert med tilbakefall av bipolar depresjon eller dysfori, kan sakte seponering av behandlingen redusere forekomsten av selvmord. Oppmuntrende foreløpige funn indikerte at selvmordsrisikoen ble redusert med halvparten etter gradvis seponering av litium over flere uker (tabell 2). (9, 21) Median tid til første tilbakevendende sykdomsepisoder ble økt i gjennomsnitt fire ganger etter gradvis kontra rask eller brå seponering av litium, og median tid til bipolar depresjon ble forsinket med ca. tre ganger. (8, 45, 46) Den tilsynelatende beskyttende effekten av å gradvis avslutte litium mot selvmordsrisiko kan reflektere de svært betydningsfulle fordelene ved gradvis seponering mot tidlige tilbakevendelser av affektive episoder som en viktig intervenerende variabel. (8).
Om forfatterne: Ross J. Baldessarini, M.D., Leonardo Tondo, M.D., og John Hennen, Ph. D., fra programmet Bipolar & Psychotic Disorders fra McLean Hospital, og International Consortium for Bipolar Disorder Research. Dr. Baldessarini er også professor i psykiatri (nevrovitenskap) ved Harvard Medical School og Direktør for laboratoriene for psykiatrisk forskning og psykofarmakologiprogrammet i McLean Sykehus.
Kilde: Primærpsykiatri. 1999;6(9):51-56
neste: Oversikt over Lamotrigin (Lamictal) terapi ved bipolar lidelse
~ bipolar lidelse bibliotek
~ alle artikler om bipolar lidelse
