Onglyza for behandling av diabetes

Merkenavn: Onglyza
Generisk navn: Saxagliptin

Doseringsform: tablett, filmbelagt

Innhold:

Indikasjoner og bruk
Dosering og administrasjon
Doseringsformer og styrker
Kontra
Advarsler og forsiktighetsregler
Bivirkninger
Narkotikahandel
Bruk i spesifikke befolkninger
Overdosering dosering~~POS=HEADCOMP
Beskrivelse
farmakologi
Ikke-klinisk toksikologi
Kliniske studier
Hvordan leveres

Onglyza pasientinformasjon (på vanlig engelsk)

Indikasjoner og bruk

Monoterapi og kombinasjonsterapi

Onglyza er indikert som et supplement til kosthold og trening for å forbedre glykemisk kontroll hos voksne med type 2 diabetes mellitus. [Se Kliniske studier].

Viktige begrensninger i bruken

Onglyza skal ikke brukes til behandling av type 1 diabetes mellitus eller diabetisk ketoacidose, da det ikke ville være effektivt i disse innstillingene.

Onglyza er ikke undersøkt i kombinasjon med insulin.

topp

Dosering og administrasjon

Anbefalt dosering

Den anbefalte dosen av Onglyza er 2,5 mg eller 5 mg en gang daglig, uavhengig av måltider.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering for Onglyza anbefales for pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance [CrCl]> 50 ml / min).

Dosen av Onglyza er 2,5 mg en gang daglig for pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon, eller med sluttfase nyresykdom (ESRD) som krever hemodialyse (kreatininclearance [CrCl] â 50 ¤50 ml / min). Onglyza bør gis etter hemodialyse. Onglyza er ikke undersøkt hos pasienter som gjennomgår peritonealdialyse.

Fordi dosen av Onglyza bør begrenses til 2,5 mg basert på nyrefunksjon, anbefales vurdering av nyrefunksjonen før oppstart av Onglyza og med jevne mellomrom. Nyrefunksjon kan estimeres fra serumkreatinin ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen eller Modification of Diet in Renal Disease formula. [Se Klinisk farmakologi, Farmakokinetikk.]

---

---

Sterke CYP3A4 / 5-hemmere

Dosen av Onglyza er 2,5 mg en gang daglig når den gis sammen med sterke cytokrom P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) hemmere (f.eks. ketokonazol, atazanavir, klaritromycin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir og telitromycin). [Se Narkotikahandel, Hemmere av CYP3A4 / 5 enzymer og Klinisk farmakologi, Farmakokinetikk.]

topp

Doseringsformer og styrker

• Onglyza (saksagliptin) 5 mg tabletter er rosa, bikonvekse, runde, filmdrasjerte tabletter med "5" trykt på den ene siden og "4215" trykt på baksiden, i blått blekk.
• Onglyza (saksagliptin) 2,5 mg tabletter er lysegule til lysegule, bikonvekse, runde, filmdrasjerte tabletter med "2,5" trykt på den ene siden og "4214" trykt på baksiden, i blått blekk.

topp

Kontra

Ingen.

topp

Advarsler og forsiktighetsregler

Bruk sammen med medisiner som er kjent for å forårsake hypoglykemi

Insulinsekretagoger, som sulfonylurea, forårsaker hypoglykemi. Derfor kan en lavere dose av insulinsekretagogen være nødvendig for å redusere risikoen for hypoglykemi når den brukes i kombinasjon med Onglyza. [Se Bivirkninger, Erfaring fra kliniske studier.]

Makrovaskulære utfall

Det har ikke vært noen kliniske studier som viser at det foreligger avgjørende bevis for reduksjon av makrovaskulær risiko med Onglyza eller andre antidiabetika.

topp

Bivirkninger

Opplevelse av kliniske studier

Fordi kliniske studier utføres under vidt varierende forhold, observeres bivirkningsrater i de kliniske forsøkene av a medikament kan ikke sammenlignes direkte med frekvenser i kliniske studier av et annet legemiddel og reflekterer muligens ikke hastighetene som er observert i øve på.

Monoterapi og tilleggskombinasjonsterapi

I to placebokontrollerte monoterapiforsøk med 24 ukers varighet ble pasienter behandlet med Onglyza 2,5 mg daglig, Onglyza 5 mg daglig og placebo. Tre 24 ukers, placebokontrollerte, tilleggskombinasjonsbehandlingsforsøk ble også utført: en med metformin, en med en tiazolidindion (pioglitazon eller rosiglitazon) og en med glyburid. I disse tre forsøkene ble pasienter randomisert til tilleggsterapi med Onglyza 2,5 mg daglig, Onglyza 5 mg daglig eller placebo. En saksagliptin 10 mg behandlingsarm ble inkludert i en av monoterapiforsøkene og i tilleggskombinasjonsforsøket med metformin.

I en forhåndsbeskrevet samlet analyse av 24-ukers data (uavhengig av glykemisk redning) fra de to monoterapiforsøkene, add-on til metformin-studien, add-on til thiazolidinedione (TZD) -studien, og tillegg til glyburid-studien, var den totale forekomsten av bivirkninger hos pasienter behandlet med Onglyza 2,5 mg og Onglyza 5 mg lik placebo (72,0% og 72,2% mot 70,6%, henholdsvis). Avbrytelse av behandlingen på grunn av bivirkninger skjedde hos henholdsvis 2,2%, 3,3% og 1,8% av pasientene som fikk Onglyza 2,5 mg, Onglyza 5 mg og placebo. De vanligste bivirkningene (rapportert hos minst 2 pasienter behandlet med Onglyza 2,5 mg eller minst 2 pasienter behandlet med Onglyza 5 mg) assosiert med for tidlig seponering av behandlingen inkluderte lymfopeni (henholdsvis 0,1% og 0,5% mot 0%), utslett (0,2% og 0,3% mot 0,3%), blodkreatinin økte (0,3% og 0% mot 0%), og blodkreatinfosfokinase økte (0,1% og 0,2% versus 0%). Bivirkningene i denne samlede analysen ble rapportert (uavhengig av undersøkelsens vurdering av årsakssammenheng) i â ¥ 5% av pasientene behandlet med Onglyza 5 mg, og mer ofte enn hos pasienter behandlet med placebo, er vist i Tabell 1.

Tabell 1: Bivirkninger (uavhengig av vurderingen av årsakssammenheng) i placebokontrollerte studier * Rapportert hos â% 5 av pasienter behandlet med Onglyza 5 mg og mer vanlig enn hos pasienter behandlet med placebo

Antall (%) pasienter
Onglyza 5 mg N = 882	placebo N = 799
* De 5 placebokontrollerte studiene inkluderer to monoterapiforsøk og en tilleggs-kombinasjonsterapistudie med hver av følgende: metformin, tiazolidindion eller glyburid. Tabell viser 24-ukers data uavhengig av glykemisk redning.
Øvre luftveisinfeksjon	68 (7.7)	61 (7.6)
Urinveisinfeksjon	60 (6.8)	49 (6.1)
Hodepine	57 (6.5)	47 (5.9)

Hos pasienter behandlet med Onglyza 2,5 mg, var hodepine (6,5%) den eneste bivirkningen som ble rapportert med en hastighet - 5% og mer vanlig enn hos pasienter behandlet med placebo.

I denne samlede analysen inkluderte bivirkninger som ble rapportert hos 2% av pasientene som ble behandlet med Onglyza 2,5 mg eller Onglyza 5 mg og 1% oftere sammenlignet med placebo: bihulebetennelse (henholdsvis 2,9% og 2,6% mot 1,6%), magesmerter (2,4% og 1,7% mot 0,5%), gastroenteritt (1,9% og 2,3% mot 0,9%), og oppkast (2,2% og 2,3% mot 1,3%) ).

I tillegget til TZD-studien var forekomsten av perifert ødem høyere for Onglyza 5 mg kontra placebo (henholdsvis 8,1% og 4,3%). Forekomsten av perifert ødem for Onglyza 2,5 mg var 3,1%. Ingen av de rapporterte bivirkningene av perifert ødem resulterte i seponering av medikament fra studien. Hastigheten av perifert ødem for Onglyza 2,5 mg og Onglyza 5 mg versus placebo var 3,6% og 2% mot 3% gitt som monoterapi, 2,1% og 2,1% mot 2,2% gitt som tilleggsterapi til metformin, og 2,4% og 1,2% mot 2,2% gitt som tilleggsterapi til Glyburide.

Forekomsten av brudd var henholdsvis 1,0 og 0,6 per 100 pasientår for Onglyza (samlet analyse av 2,5 mg, 5 mg og 10 mg) og placebo. Forekomsten av bruddhendelser hos pasienter som fikk Onglyza økte ikke over tid. Kausalitet er ikke påvist, og ikke-kliniske studier har ikke påvist bivirkninger av saksagliptin på bein.

Det ble observert en hendelse av trombocytopeni, i samsvar med en diagnose av idiopatisk trombocytopenisk purpura, i det kliniske programmet. Forholdet til denne hendelsen til Onglyza er ikke kjent.

Bivirkninger assosiert med Onglyza gitt sammen med Metformin hos behandlingsnaive pasienter med type 2-diabetes

Tabell 2 viser bivirkningene som er rapportert (uavhengig av undersøkelsens vurdering av årsakssammenheng) hos 5% av pasientene deltar i en ytterligere 24-ukers, aktiv-kontrollert studie av samtidig administrert Onglyza og metformin i behandlingsnaiv pasienter.

Tabell 2: Innledende terapi med kombinasjon av Onglyza og Metformin hos behandlingsnaive pasienter: Bivirkninger rapportert (uavhengig av undersøkelsesvurdering av årsakssammenheng) hos 5% av pasientene som ble behandlet med kombinasjonsbehandling av Onglyza 5 mg pluss Metformin (og mer vanlig enn hos pasienter behandlet med Metformin Alene)

Antall (%) pasienter
Onglyza 5 mg + Metformin * N = 320	metformin * N = 328
* Metformin ble initiert i en startdose på 500 mg daglig og titrert opp til maksimalt 2000 mg daglig.
Hodepine	24 (7.5)	17 (5.2)
nasofaryngitt	22 (6.9)	13 (4.0)

hypoglykemi

Bivirkninger av hypoglykemi var basert på alle rapporter om hypoglykemi; en samtidig glukosemåling var ikke nødvendig. I tillegget til glyburid-studien var den totale forekomsten av rapportert hypoglykemi høyere for Onglyza 2,5 mg og Onglyza 5 mg (13,3% og 14,6%) mot placebo (10,1%). Forekomsten av bekreftet hypoglykemi i denne studien, definert som symptomer på hypoglykemi ledsaget av a fingerstikk glukoseverdi på â50 mg / dL, var 2,4% og 0,8% for Onglyza 2,5 mg og Onglyza 5 mg og 0,7% for placebo. Forekomsten av rapportert hypoglykemi for Onglyza 2,5 mg og Onglyza 5 mg versus placebo gitt som monoterapi var 4,0% og 5,6% versus 4,1%, henholdsvis 7,8% og 5,8% mot 5% gitt som tilleggsterapi til metformin, og 4,1% og 2,7% mot 3,8% gitt som tilleggsterapi til TZD. Forekomsten av rapportert hypoglykemi var 3,4% hos behandlingsnaive pasienter gitt Onglyza 5 mg pluss metformin og 4,0% hos pasienter som fikk metformin alene.

Overfølsomhetsreaksjoner

Overfølsomhetsrelaterte hendelser, som urticaria og ansiktsødem i 5-studien samlet analyse frem til uke 24 ble rapportert hos 1,5%, 1,5% og 0,4% av pasientene som fikk Onglyza 2,5 mg, Onglyza 5 mg og placebo, henholdsvis. Ingen av disse hendelsene hos pasienter som fikk Onglyza krevde sykehusinnleggelse eller ble rapportert som livstruende av etterforskerne. En saksagliptinbehandlet pasient i denne samlede analysen ble avsluttet på grunn av generalisert urticaria og ansiktsødem.

Livstegn

Ingen klinisk betydningsfulle endringer i vitale tegn er blitt observert hos pasienter behandlet med Onglyza.

Laboratorietester

Absolutte lymfocyttellinger

Det var en doserelatert gjennomsnittlig reduksjon i absolutt lymfocytt antall som ble observert med Onglyza. Fra en grunnleggende gjennomsnittlig absolutt lymfocyttantal på omtrent 2200 celler / mikroL, reduseres gjennomsnittet av omtrent 100 og 120 celler / mikroL med Onglyza henholdsvis 5 mg og 10 mg relativt til placebo ble observert etter 24 uker i en samlet analyse av fem placebokontrollerte kliniske studier. Tilsvarende effekter ble observert når Onglyza 5 mg ble gitt i initial kombinasjon med metformin sammenlignet med metformin alene. Det ble ikke observert noen forskjell for Onglyza 2,5 mg i forhold til placebo. Andelen pasienter som ble rapportert å ha et lymfocyttall - 75050 celler / mikroL var henholdsvis 0,5%, 1,5%, 1,4% og 0,4% i saxagliptin 2,5 mg, 5 mg, 10 mg og placebogrupper. Hos de fleste pasienter ble ikke residiv observert med gjentatt eksponering for Onglyza, selv om noen pasienter hadde tilbakevendende reduksjoner ved gjenoppfordring som førte til seponering av Onglyza. Reduksjonene i antall lymfocytter var ikke assosiert med klinisk relevante bivirkninger.

Den kliniske signifikansen av denne nedgangen i lymfocyttall i forhold til placebo er ikke kjent. Når det er klinisk indikert, for eksempel i innstillinger for uvanlig eller langvarig infeksjon, bør lymfocytttall måles. Effekten av Onglyza på lymfocyttall hos pasienter med lymfocytavvik (f.eks. Humant immunsviktvirus) er ukjent.

Blodplater plater~~POS=HEADCOMP

Onglyza påviste ikke en klinisk meningsfull eller konsistent effekt på antall blodplater i de seks, dobbeltblinde, kontrollerte kliniske sikkerhets- og effektstudiene.

topp

Narkotikahandel

Inducere av CYP3A4 / 5 enzymer

Rifampin reduserte eksponering for saksagliptin signifikant uten endring i området under tidskonsentrasjonskurven (AUC) for den aktive metabolitten, 5-hydroksysaksagliptin. Plasmadipeptidylpeptidase-4 (DPP4) aktivitetshemming i løpet av et døgns doseintervall ble ikke påvirket av rifampin. Derfor anbefales ikke dosejustering av Onglyza. [Se Klinisk farmakologi, Farmakokinetikk.]

Inhibitorer av CYP3A4 / 5 enzymer

Moderat hemmere av CYP3A4 / 5

Diltiazem økte eksponeringen av saksagliptin. Tilsvarende økning i plasmakonsentrasjoner av saksagliptin forventes i nærvær av annen moderat CYP3A4 / 5 hemmere (f.eks. amprenavir, aprepitant, erytromycin, flukonazol, fosamprenavir, grapefruktjuice og verapamil); dosejustering av Onglyza anbefales imidlertid ikke. [Se Klinisk farmakologi, Farmakokinetikk.]

Sterke hemmere av CYP3A4 / 5

Ketoconazol økte eksponeringen for saksagliptin betydelig. Tilsvarende signifikante økninger i plasmakonsentrasjoner av saksagliptin forventes med andre sterke CYP3A4 / 5-hemmere (f.eks. atazanavir, klaritromycin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir og telitromycin). Dosen av Onglyza bør begrenses til 2,5 mg når den gis sammen med en sterk CYP3A4 / 5-hemmer. [Se Dosering og administrasjon, Sterke CYP3A4 / 5-hemmere og Klinisk farmakologi, Farmakokinetikk.]

topp

Bruk i spesifikke befolkninger

Svangerskap

Graviditet kategori B

Det er ingen tilstrekkelige og godt kontrollerte studier på gravide. Siden reproduksjonsstudier av dyr ikke alltid er forutsi menneskelig respons, bør Onglyza, som andre antidiabetika, bare brukes under graviditet hvis det er nødvendig.

Saxagliptin var ikke teratogent ved noen dose testet når det ble gitt til gravide rotter og kaniner i perioder med organogenese. Ufullstendig ossifisering av bekkenet, en form for utviklingsforsinkelse, forekom hos rotter i en dose på 240 mg / kg, eller omtrent 1503 og 66 ganger eksponering for henholdsvis saksagliptin og aktiv metabolitt ved den maksimale anbefalte humane dosen (MRHD) på 5 mg. Mors toksisitet og reduserte fosterets kroppsvekt ble observert henholdsvis 7986 og 328 ganger den menneskelige eksponeringen ved MRHD for henholdsvis saksagliptin og den aktive metabolitten. Mindre skjelettvariasjoner hos kaniner forekom i en maternisk toksisk dose på 200 mg / kg, eller omtrent 1432 og 992 ganger MRHD. Når administrert til rotter i kombinasjon med metformin, var saksagliptin ikke teratogent og heller ikke embryoletalt ved eksponering 21 ganger saksagliptin MRHD. Kombinasjonsadministrasjon av metformin med en høyere dose saksagliptin (109 ganger saksagliptin MRHD) var assosiert med craniorachischisis (en sjelden nevrøs defekt preget av ufullstendig lukking av skallen og ryggraden) hos to fostre fra en enkeltdam. Metformineksponeringer i hver kombinasjon var 4 ganger den menneskelige eksponeringen på 2000 mg daglig.

Saxagliptin administrert til hunnrotter fra svangerskapsdag 6 til amming dag 20 resulterte i reduserte kroppsvekter hos hann og kvinnelige avkom bare i maternaltoksiske doser (eksponering â ¥ 1629 og 53 ganger saksagliptin og dets aktive metabolit ved MRHD). Ingen funksjonell eller atferds toksisitet ble observert hos avkom fra rotter som fikk saksagliptin i noen dose.

Saxagliptin krysser morkaken inn i fosteret etter dosering hos gravide rotter.

Sykepleiermødre

Saxagliptin skilles ut i melken til lakterende rotter i et forhold på 1: 1 med plasmakonsentrasjonen. Det er ikke kjent om saksagliptin skilles ut i morsmelk. Fordi mange medisiner skilles ut i morsmelk, bør det utvises forsiktighet når Onglyza gis til en ammende kvinne.

Pediatrisk bruk

Sikkerhet og effektivitet av Onglyza hos barn er ikke fastslått.

Geriatrisk bruk

I de seks, dobbeltblinde, kontrollerte kliniske sikkerhets- og effektforsøkene med Onglyza, var 634 (15,3%) av de 4148 randomiserte pasientene 65 år og over, og 59 (1,4%) pasienter var 75 år og over. Ingen generelle forskjeller i sikkerhet eller effektivitet ble observert mellom pasienter som var 65 år gamle og de yngre. Selv om denne kliniske erfaringen ikke har identifisert forskjeller i responser mellom eldre og yngre pasienter, kan ikke større følsomhet hos noen eldre individer utelukkes.

Saxagliptin og den aktive metabolitten elimineres delvis av nyrene. Fordi eldre pasienter med større sannsynlighet har nedsatt nyrefunksjon, bør forsiktighet tas ved dosevalg hos eldre basert på nyrefunksjon. [Se Dosering og administrasjon, Pasienter med nedsatt nyrefunksjon og Klinisk farmakologi, Farmakokinetikk.]

topp

Overdosering dosering~~POS=HEADCOMP

I en kontrollert klinisk studie, en gang daglig, oralt administrert Onglyza hos friske personer i doser opptil 400 mg daglig i 2 uker (80 ganger MRHD) hadde ingen doserelaterte kliniske bivirkninger og ingen klinisk meningsfull effekt på QTc-intervall eller hjerte vurdere.

I tilfelle en overdose, bør passende støttende behandling settes i gang som bestemt av pasientens kliniske status. Saxagliptin og dets aktive metabolit blir fjernet ved hemodialyse (23% av dosen i løpet av 4 timer).

topp

Beskrivelse

Saxagliptin er en oralt aktiv hemmer av DPP4-enzymet.

Saxagliptin-monohydrat er kjemisk beskrevet som (1S, 3S, 5S) -2 - [(2S) -2-Amino-2- (3-hydroxytricyclo [3.3.1.1^3,7] dek-1-yl) acetyl] -2-azabicyklo [3.1.0] heksan-3-karbonitril, monohydrat eller (1S, 3S, 5S) - 2 - [(2S) - 2 - Amino - 2 - (3 - hydroksyadamantan - 1 - yl) acetyl] - 2 - azabicyclo [3.1.0] heksan - 3 - karbonitril hydrat. Den empiriske formelen er C₁₈H₂₅N₃O₂-H₂O og molekylvekten er 333,43. Strukturformelen er:

Saxagliptin monohydrat er et hvitt til lys gult eller lysebrunt, ikke-hygroskopisk, krystallinsk pulver. Det er sparsomt oppløselig i vann ved 24 ° C ± 3 ° C, lett oppløselig i etylacetat og løselig i metanol, etanol, isopropylalkohol, acetonitril, aceton og polyetylenglykol 400 (PEG 400).

Hver filmdrasjerte tablett Onglyza til oral bruk inneholder enten 2,79 mg saksagliptinhydroklorid (vannfri) ekvivalent med 2,5 mg saksagliptin eller 5,58 mg saksagliptin hydroklorid (vannfri) ekvivalent med 5 mg saksagliptin og følgende inaktive ingredienser: laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, og magnesiumstearat. I tillegg inneholder filmbelegget følgende inaktive ingredienser: polyvinylalkohol, polyetylenglykol, titandioksyd, talkum og jernoksider.

topp

Klinisk farmakologi

Virkningsmekanismen

Økte konsentrasjoner av inkretinhormonene som glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) og glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid (GIP) frigjøres i blodomløpet fra tynntarmen som svar på måltider. Disse hormonene forårsaker insulinfrigjøring fra beta-cellene i bukspyttkjertelen på en glukoseavhengig måte, men inaktiveres av dipeptidylpeptidase-4 (DPP4) -enzymet i løpet av få minutter. GLP-1 senker også glukagon-sekresjon fra alfaceller i bukspyttkjertelen, og reduserer glukoseproduksjonen i leveren. Hos pasienter med diabetes type 2 reduseres konsentrasjoner av GLP-1, men insulinresponsen mot GLP-1 er bevart. Saxagliptin er en konkurrerende DPP4-hemmer som bremser inaktiveringen av inkretinhormonene og derved øker blodomløpet konsentrasjoner og redusere faste og postprandiale glukosekonsentrasjoner på en glukoseavhengig måte hos pasienter med diabetes type 2 mellitus.

farmakodynamikk

Hos pasienter med diabetes mellitus type 2 hemmer administrering av Onglyza DPP4 enzymaktivitet i en 24-timers periode. Etter en oral glukosebelastning eller et måltid, resulterte denne DPP4-hemming i en 2- til 3 ganger økning i sirkulerende nivåer av aktivt GLP-1 og GIP, reduserte glukagonkonsentrasjoner og økt glukoseavhengig insulinsekresjon fra pankreasbetaceller. Økningen i insulin og reduksjonen i glukagon var assosiert med lavere faste glukosekonsentrasjoner og redusert glukoseutflukt etter en oral glukosebelastning eller et måltid.

Hjertelektrofysiologi

I en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, 4-veis crossover, aktiv komparatorundersøkelse med bruk av moxifloxacin hos 40 friske personer, Onglyza var ikke assosiert med klinisk meningsfull forlengelse av QTc-intervallet eller hjerterytmen ved daglige doser opp til 40 mg (8 ganger MRHD).

farmakokinetikk

Farmakokinetikken til saksagliptin og den aktive metabolitten 5-hydroksysaksagliptin var lik hos friske personer og hos pasienter med type 2 diabetes mellitus. C_max og AUC-verdiene for saksagliptin og dets aktive metabolitt økte proporsjonalt i 2,5 til 400 mg doseområdet. Etter en 5 mg oral oral dose av saksagliptin til friske personer, var gjennomsnittlig AUC-verdi for saksagliptin og dens aktive metabolit 78 ng-h / ml og 214 ng-h / ml. Tilsvarende plasma C_max verdiene var henholdsvis 24 ng / ml og 47 ng / ml. Gjennomsnittlig variabilitet (% CV) for AUC og C_max for både saksagliptin og den aktive metabolitten var mindre enn 25%.

Ingen merkelig akkumulering av verken saksagliptin eller den aktive metabolitten ble observert med gjentatt dosering en gang daglig ved noe dosnivå. Ingen dose- og tidsavhengighet ble observert i klarering av saksagliptin og den aktive metabolitten over 14 dager med en gang daglig dosering med saksagliptin i doser fra 2,5 til 400 mg.

absorpsjon

Median tid til maksimal konsentrasjon (T_max) etter 5 mg dose én gang daglig var 2 timer for saksagliptin og 4 timer for den aktive metabolitten. Administrering med et fettrikt måltid resulterte i en økning i T_max 20 minutter av saksagliptin sammenlignet med faste forhold. Det var en 27% økning i AUC for saksagliptin når det ble gitt med et måltid sammenlignet med faste tilstander. Onglyza kan gis med eller uten mat.

Fordeling

In vitro-proteinbinding av saksagliptin og den aktive metabolitten i humant serum er ubetydelig. Derfor forventes ikke endringer i blodproteinnivåer i forskjellige sykdomstilstander (for eksempel nedsatt nyre- eller leverfunksjon) å endre disposisjonen av saksagliptin.

metabolisme

Metabolismen av saksagliptin formidles først og fremst av cytokrom P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5). Den viktigste metabolitten av saksagliptin er også en DPP4-hemmer, som er halvparten så potent som saksagliptin. Derfor vil sterke CYP3A4 / 5-hemmere og indusere endre farmakokinetikken til saksagliptin og den aktive metabolitten. [Se Narkotikahandel.]

utskillelse

Saxagliptin elimineres av både nyre- og leverveier. Etter en enkelt dose på 50 mg ¹⁴C-saxagliptin, 24%, 36% og 75% av dosen ble utskilt i urinen som henholdsvis saxagliptin, dets aktive metabolit og total radioaktivitet. Gjennomsnittlig renal clearance av saksagliptin (~ 230 ml / min) var større enn den gjennomsnittlige estimerte glomerulære filtreringshastigheten (~ 120 ml / min), noe som tyder på noe aktiv renal utskillelse. Totalt 22% av den administrerte radioaktiviteten ble utvunnet i avføring som representerte fraksjonen av saksagliptindosen som skilles ut i galle og / eller ikke-absorbert medikament fra mage-tarmkanalen. Etter en enkelt oral oral dose Onglyza 5 mg til friske personer, var den gjennomsnittlige plasma-terminale halveringstiden (t_1/2) for saksagliptin og den aktive metabolitten var henholdsvis 2,5 og 3,1 timer.

Spesifikke befolkninger

Nedsatt nyrefunksjon

En åpen dose, åpen merking, ble utført for å evaluere farmakokinetikken til saksagliptin (10 mg dose) i forsøkspersoner med ulik grad av kronisk nedsatt nyrefunksjon (N = 8 per gruppe) sammenlignet med personer med normalt nyrefunksjon funksjon. Studien inkluderte pasienter med nedsatt nyrefunksjon klassifisert på grunnlag av kreatininclearance som mild (> 50 til â ‰ ¤80 ml / min), moderat (30 til 50 ml / min) og alvorlig (<30 ml / min), så vel som pasienter med nyresykdom i sluttstadiet på hemodialyse. Kreatininclearance ble estimert ut fra serumkreatinin basert på Cockcroft-Gault-formelen:

CrCl = [140 â age 'alder (år)] × vekt (kg) {× 0,85 for kvinnelige pasienter}

[72 Ã - serumkreatinin (mg / dL)]

Graden av nedsatt nyrefunksjon påvirket ikke C_max av saksagliptin eller den aktive metabolitten. Hos personer med lett nedsatt nyrefunksjon var AUC-verdiene for saksagliptin og den aktive metabolitten henholdsvis 20% og 70% høyere enn AUC-verdiene hos personer med normal nyrefunksjon. Fordi økninger i denne størrelsesorden ikke anses å være klinisk relevante, anbefales ikke dosejustering hos pasienter med mild nedsatt nyrefunksjon. Hos personer med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon er AUC-verdiene for saksagliptin og dets aktive metabolitten var opp til henholdsvis 2,1 og 4,5 ganger høyere enn AUC-verdiene hos personer med normalt nyre funksjon. For å oppnå plasmaeksponering av saksagliptin og den aktive metabolitten som ligner på pasienter med normal nyrefunksjon, anbefales den dosen er 2,5 mg en gang daglig hos pasienter med moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon, så vel som hos pasienter med nyresykdom i sluttstadiet som krever hemodialyse. Saxagliptin fjernes ved hemodialyse.

Nedsatt leverfunksjon

Hos personer med nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasser A, B og C), betyr C_max og AUC for saksagliptin var henholdsvis opptil 8% og 77% høyere sammenlignet med sunne matchede kontroller etter administrering av en enkelt dose på 10 mg saksagliptin. Tilsvarende C_max og AUC for den aktive metabolitten var henholdsvis opptil 59% og 33% lavere sammenlignet med sunne matchede kontroller. Disse forskjellene anses ikke for å være klinisk betydningsfulle. Ingen dosejustering anbefales for pasienter med nedsatt leverfunksjon.

Body Mass Index

Ingen dosejustering anbefales basert på kroppsmasseindeks (BMI) som ikke ble identifisert som signifikant kovariat om den tilsynelatende clearance av saksagliptin eller den aktive metabolitten i den farmakokinetiske populasjonen analyse.

Kjønn

Ingen dosejustering anbefales basert på kjønn. Det ble ikke observert noen forskjeller i farmakokinetikken for saksagliptin mellom menn og kvinner. Sammenlignet med menn hadde kvinner omtrent 25% høyere eksponeringsverdier for den aktive metabolitten enn hanner, men denne forskjellen vil sannsynligvis ikke ha klinisk relevans. Kjønn ble ikke identifisert som et betydelig samvariat for den tilsynelatende clearance av saksagliptin og den aktive metabolitten i den farmakokinetiske populasjonsanalysen.

geriatrisk

Ingen dosejustering anbefales basert på alderen alene. Eldre personer (65-80 år) hadde 23% og 59% høyere geometrisk gjennomsnitt C_max og geometriske gjennomsnittlige AUC-verdier for henholdsvis saksagliptin enn unge forsøkspersoner (18-40 år). Forskjeller i farmakokinetikk for aktiv metabolitt mellom eldre og unge personer reflekterte generelt forskjellene observert i farmakokinetikk for saxagliptin. Forskjellen mellom farmakokinetikken til saksagliptin og den aktive metabolitten hos unge og eldre forsøkspersoner skyldes sannsynligvis flere faktorer, inkludert nedsatt nyrefunksjon og metabolsk kapasitet med økende alder. Alder ble ikke identifisert som et betydelig samvariat for den tilsynelatende clearance av saksagliptin og dets aktive metabolitt i populasjonsfarmakokinetisk analyse

Pediatrisk

Studier som kjennetegner farmakokinetikken til saksagliptin hos barn er ikke utført.

Rase og etnisitet

Ingen dosejustering anbefales basert på løp. Befolkningens farmakokinetiske analyse sammenlignet farmakokinetikken til saksagliptin og dets aktive metabolitt hos 309 kaukasiske personer med 105 ikke-kaukasiske forsøkspersoner (bestående av seks raser grupper). Det ble ikke påvist noen signifikant forskjell i farmakokinetikken til saksagliptin og den aktive metabolitten mellom disse to populasjonene.

Legemiddelinteraksjoner

In vitro vurdering av medikamentinteraksjoner

Metabolismen av saksagliptin formidles først og fremst av CYP3A4 / 5.

I in vitro-studier hemmet ikke saksagliptin og den aktive metabolitten CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A4, eller induserte CYP1A2, 2B6, 2C9 eller 3A4. Derfor er det ikke forventet at saksagliptin vil endre den metabolske clearance for samtidig administrerte medisiner som metaboliseres av disse enzymene. Saxagliptin er et P-glykoprotein (P-gp) substrat, men er ikke en betydelig hemmer eller inducer av P-gp.

In vitro-proteinbinding av saksagliptin og den aktive metabolitten i humant serum er ubetydelig. Således ville proteinbinding ikke ha en meningsfull innflytelse på farmakokinetikken til saksagliptin eller andre medikamenter.

---

---

In Vivo vurdering av medikamentinteraksjoner

Effekter av Saxagliptin på andre legemidler

I studier utført på friske personer, som beskrevet nedenfor, endret ikke saksagliptin betydningen farmakokinetikk av metformin, glyburid, pioglitazon, digoxin, simvastatin, diltiazem eller ketoconazol.

Metformin: Samtidig administrering av en enkelt dose saksagliptin (100 mg) og metformin (1000 mg), et hOCT-2-substrat, endret ikke farmakokinetikken til metformin hos friske personer. Derfor er Onglyza ikke en hemmer av hOCT-2-mediert transport.

Glyburide: Samtidig administrering av en enkelt dose saksagliptin (10 mg) og glyburid (5 mg), et CYP2C9-substrat, økte plasma C_max av glyburid med 16%; imidlertid var AUC for glyburid uendret. Derfor hemmer Onglyza ikke meningsfullt CYP2C9-mediert stoffskifte.

Pioglitazon: Samtidig administrering av flere doser én gang daglig av saksagliptin (10 mg) og pioglitazon (45 mg), et CYP2C8-underlag, økte plasma C_max av pioglitazon med 14%; imidlertid var AUC for pioglitazon uendret.

Digoksin: Samtidig administrering av flere doser av saksagliptin (10 mg) og digoksin (0,25 mg), et P-gp-substrat, forandret ikke digoksins farmakokinetikk. Derfor er Onglyza ikke en hemmer eller inducerer av P-gp-mediert transport.

Simvastatin: Samtidig administrering av flere doser av saksagliptin (10 mg) og simvastatin (40 mg), et CYP3A4 / 5-substrat, endret ikke farmakokinetikken til simvastatin. Derfor er Onglyza ikke en hemmer eller inducerer av CYP3A4 / 5-mediert metabolisme.

Diltiazem: Samtidig administrering av flere doser av saksagliptin en gang daglig (10 mg) og diltiazem (360 mg langvirkende formulering i jevn tilstand), en moderat hemmer av CYP3A4 / 5, økte plasma C_max av diltiazem med 16%; AUC for diltiazem var imidlertid uendret.

Ketoconazol: Samtidig administrering av en enkelt dose saksagliptin (100 mg) og flere doser ketoconazol (200 mg hver 12. time ved steady state), en sterk hemmer av CYP3A4 / 5 og P-gp, reduserte Cmax og AUC for ketoconazol i plasma med 16% og 13%, henholdsvis.

Effekter av andre legemidler på Saxagliptin

Metformin: Samtidig administrering av en enkelt dose saksagliptin (100 mg) og metformin (1000 mg), et hOCT-2-underlag, reduserte C_max av saksagliptin med 21%; AUC var imidlertid uendret.

Glyburide: Samtidig administrering av en enkelt dose saksagliptin (10 mg) og glyburid (5 mg), et CYP2C9-underlag, økte C_max av saksagliptin med 8%; AUC for saksagliptin var imidlertid uendret.

Pioglitazone: Samtidig administrering av flere doser av saksagliptin (10 mg) og pioglitazon (45 mg), et CYP2C8 (major) og CYP3A4 (mindre) substrat, endret ikke farmakokinetikken til saksagliptin.

Digoxin: Samtidig administrering av flere doser av saksagliptin (10 mg) og digoxin (0,25 mg), et P-gp-substrat, endret ikke farmakokinetikken til saksagliptin.

Simvastatin: Samtidig administrering av flere doser én gang daglig med saksagliptin (10 mg) og simvastatin (40 mg), et CYP3A4 / 5-substrat, økte C_max av saksagliptin med 21%; AUC for saksagliptin var imidlertid uendret.

Diltiazem: Samtidig administrering av en enkelt dose saksagliptin (10 mg) og diltiazem (360 mg langtidsvirkende formulering i stabil tilstand), en moderat hemmer av CYP3A4 / 5, økte C_max av saksagliptin med 63% og AUC 2,1 ganger. Dette var assosiert med en tilsvarende nedgang i C_max og AUC for den aktive metabolitten med henholdsvis 44% og 36%.

Ketokonazol: Samtidig administrering av en enkelt dose saksagliptin (100 mg) og ketokonazol (200 mg hver 12. time ved stabil tilstand), en sterk hemmer av CYP3A4 / 5 og P-gp, økte C_max for saksagliptin med 62% og AUC 2,5 ganger. Dette var assosiert med en tilsvarende nedgang i C_max og AUC for den aktive metabolitten med henholdsvis 95% og 91%.

I en annen studie, samtidig administrering av en enkelt dose av saksagliptin (20 mg) og ketoconazol (200 mg hver 12. time ved stabil tilstand), økte C_max og AUC for saxagliptin henholdsvis 2,4 ganger og 3,7 ganger. Dette var assosiert med en tilsvarende nedgang i C_max og AUC for den aktive metabolitten med henholdsvis 96% og 90%.

Rifampin: Samtidig administrering av en enkelt dose saksagliptin (5 mg) og rifampin (600 mg QD ved stabil tilstand) reduserte C_max og AUC for saxagliptin med henholdsvis 53% og 76%, med en tilsvarende økning i C_max (39%), men ingen signifikant endring i plasma-AUC for den aktive metabolitten.

Omeprazol: Samtidig administrering av flere doser én gang daglig av saksagliptin (10 mg) og omeprazol (40 mg), en CYP2C19 (hoved) og CYP3A4-substrat, en hemmer av CYP2C19 og en indusator av MRP-3, forandret ikke farmakokinetikken til saksagliptin.

Aluminiumhydroksyd + magnesiumhydroksyd + simetikon: Samtidig administrering av en enkelt dose saksagliptin (10 mg) og en væske som inneholder aluminiumhydroksyd (2400 mg), magnesiumhydroksyd (2400 mg) og simetikon (240 mg) reduserte C_max av saksagliptin med 26%; AUC for saksagliptin var imidlertid uendret.

Famotidin: Administrering av en enkelt dose av saksagliptin (10 mg) 3 timer etter en enkelt dose famotidin (40 mg), en hemming av hOCT-1, hOCT-2 og hOCT-3, økte C_max av saksagliptin med 14%; AUC for saksagliptin var imidlertid uendret.

topp

Ikke-klinisk toksikologi

Karsinogenese, mutagenese, svekkelse av fruktbarhet

Saxagliptin induserte ikke svulster hos verken mus (50, 250 og 600 mg / kg) eller rotter (25, 75, 150 og 300 mg / kg) i de høyeste evaluerte dosene. De høyeste dosene evaluert hos mus tilsvarte omtrent 870 (hanner) og 1165 (kvinner) ganger eksponering hos mennesker ved MRHD på 5 mg / dag. Hos rotter var eksponeringene omtrent 355 (hanner) og 2217 (kvinner) ganger MRHD.

Saxagliptin var ikke mutagent eller klastogent med eller uten metabolsk aktivering i en in vitro Ames-bakterieanalyse, en in vitro cytogenetisk analyse i primær human lymfocytter, en in vivo oral mikronucleus-analyse hos rotter, en in vivo oral DNA-reparasjonsstudie hos rotter og en oral in vivo / in vitro cytogenetikkundersøkelse i perifert blod fra rotter lymfocytter. Den aktive metabolitten var ikke mutagen i en in vitro Ames-bakterieanalyse.

I en fertilitetsundersøkelse av rotter ble hannene behandlet med orale doseringsdoser i 2 uker før parring, under parring og opp til planlagt avslutning (omtrent 4 uker totalt) og kvinner ble behandlet med orale doseringsdoser i 2 uker før parring gjennom svangerskap dag 7. Ingen bivirkninger på fruktbarhet ble observert ved eksponeringer på omtrent 603 (menn) og 776 (kvinner) ganger MRHD. Høyere doser som fremkalte mors toksisitet økte også fosterresorpsjoner (omtrent 2069 og 6138 ganger MRHD). Ytterligere effekter på estrous sykling, fruktbarhet, eggløsning og implantasjon ble observert omtrent 6138 ganger MRHD.

Dyretoksikologi

Saxagliptin ga uheldige hudforandringer i ekstremitetene til cynomolgus-aper (skabb og / eller sår i hale, sifre, pungen og / eller nese). Hudlesjoner var reversible ved 20 ganger MRHD, men i noen tilfeller var irreversible og nekrotiserende ved høyere eksponering. Alvorlige hudforandringer ble ikke observert ved eksponeringer som ligner på (1 til 3 ganger) MRHD på 5 mg. Kliniske korrelasjoner til hudlesjoner hos aper er ikke blitt observert i kliniske studier av saksagliptin hos mennesker.

topp

Kliniske studier

Onglyza er undersøkt som monoterapi og i kombinasjon med metformin, glyburid og tiazolidinedion (pioglitazon og rosiglitazone) terapi. Onglyza er ikke undersøkt i kombinasjon med insulin.

Totalt 4148 pasienter med type 2 diabetes mellitus ble randomisert i seks, dobbeltblinde, kontrollerte kliniske studier som ble utført for å evaluere sikkerheten og den glykemiske effekten av Onglyza. Totalt 3021 pasienter i disse forsøkene ble behandlet med Onglyza. I disse forsøkene var gjennomsnittsalderen 54 år, og 71% av pasientene var kaukasiske, 16% var asiatiske, 4% var svarte og 9% var av andre rasegrupper. Ytterligere 423 pasienter, inkludert 315 som mottok Onglyza, deltok i en placebokontrollert, doserekke-studie med varighet på 6 til 12 uker.

I disse seks dobbeltblinde forsøkene ble Onglyza evaluert i doser på 2,5 mg og 5 mg en gang daglig. Tre av disse forsøkene evaluerte også en saksagliptindose på 10 mg daglig. Den daglige dosen på 10 mg av saksagliptin ga ikke større effekt enn den daglige dosen på 5 mg. Behandling med Onglyza i alle doser ga klinisk relevante og statistisk signifikante forbedringer i hemoglobin A1c (A1C), fastende plasmaglukose (FPG) og 2 timers postprandial glukose (PPG) etter en standard oral glukosetoleransetest (OGTT), sammenlignet med styre. Reduksjoner i A1C ble sett på tvers av undergrupper inkludert kjønn, alder, rase og grunnlinje BMI.

Onglyza var ikke assosiert med signifikante endringer fra baseline i kroppsvekt eller fastende serumlipider sammenlignet med placebo.

monoterapi

Totalt 766 pasienter med diabetes type 2 ble utilstrekkelig kontrollert med kosthold og trening (A1C - 7% til â ‰ ¤10%) deltok i to 24-ukers, dobbeltblinde, placebokontrollerte studier som evaluerte effekten og sikkerheten til Onglyza monoterapi.

I den første studien, etter en 2 ukers enkeltblind diett, trening og placebo-innleveringsperiode, ble 401 pasienter randomisert til 2,5 mg, 5 mg eller 10 mg Onglyza eller placebo. Pasienter som ikke klarte å oppfylle spesifikke glykemiske mål under studien, ble behandlet med metformin redningsterapi, lagt til placebo eller Onglyza. Effektivitet ble evaluert ved den siste måling før redningsterapi for pasienter som hadde behov for redning. Dosetitrering av Onglyza var ikke tillatt.

Behandling med Onglyza 2,5 mg og 5 mg daglig ga signifikante forbedringer i A1C, FPG og PPG sammenlignet med placebo (tabell 3). Prosentandelen pasienter som avviklet på grunn av mangel på glykemisk kontroll eller som ble reddet for å møte forhåndsbeskrevet glykemiske kriterier var 16% i behandlingsgruppen Onglyza 2,5 mg, 20% i behandlingsgruppen Onglyza 5 mg og 26% i behandlingsgruppen Onglyza placebogruppe.

Tabell 3: Glykemiske parametere i uke 24 i en placebokontrollert studie av Onglyza monoterapi hos pasienter med diabetes type 2 *

Effektivitetsparameter	Onglyza 2,5 mg N = 102	Onglyza 5 mg N = 106	placebo N = 95
* Intensiv-til-behandling populasjon ved bruk av siste observasjon på studie eller siste observasjon før metformin redningsterapi for pasienter som trenger redning.
†Minst kvadratene betyr justert for grunnverdien.
c p-verdi <0,0001 sammenlignet med placebo
§ p-verdi <0,05 sammenlignet med placebo
¶ Betydningen ble ikke testet for 2-timers PPG for 2,5 mg dose Onglyza.
Hemoglobin A1C (%)	N = 100	N = 103	N = 92
Baseline (gjennomsnitt)	7.9	8.0	7.9
Endring fra grunnlinjen (justert gjennomsnitt†)	−0.4	−0.5	+0.2
Forskjell fra placebo (justert middel†)	−0.6c	−0.6c
95% tillitsintervall	(−0.9, −0.3)	(−0.9, −0.4)
Prosent av pasienter som oppnår A1C <7%	35% (35/100)	38% §(39/103)	24% (22/92)
Fastende plasmaglukose (mg / dL)	N = 101	N = 105	N = 92
Baseline (gjennomsnitt)	178	171	172
Endring fra grunnlinjen (justert gjennomsnitt†)	−15	−9	+6
Forskjell fra placebo (justert middel†)	−21 §	−15 §
95% tillitsintervall	(−31, −10)	(−25, −4)
2-timers postprandial glukose (mg / dL)	N = 78	N = 84	N = 71
Baseline (gjennomsnitt)	279	278	283
Endring fra grunnlinjen (justert gjennomsnitt†)	−45	−43	−6
Forskjell fra placebo (justert middel†)	−39 ¶	−37 §
95% tillitsintervall	(−61, −16)	(−59, −15)

En andre 24-ukers monoterapi-studie ble utført for å vurdere en rekke doseringsregimer for Onglyza. Behandlingsnaive pasienter med utilstrekkelig kontrollert diabetes (A1C - 7% til 10%) gjennomgikk en 2 ukers enkeltblindet diett, trening og placebo gjennomføringsperiode. Totalt 365 pasienter ble randomisert til 2,5 mg hver morgen, 5 mg hver morgen, 2,5 mg med mulig titrering til 5 mg hver morgen, eller 5 mg hver kveld med Onglyza, eller placebo. Pasienter som ikke klarte å oppfylle spesifikke glykemiske mål under studien, ble behandlet med metformin redningsterapi lagt til placebo eller Onglyza; antall randomiserte pasienter per behandlingsgruppe varierte fra 71 til 74.

Behandling med enten Onglyza 5 mg hver morgen eller 5 mg hver kveld ga signifikante forbedringer i A1C versus placebo (gjennomsnittlig placebokorrigert reduksjon på henholdsvis −0,4% og −0,3%). Behandling med Onglyza 2,5 mg hver morgen ga også betydelig forbedring av A1C versus placebo (gjennomsnittlig placebokorrigert reduksjon på â0,4%).

Kombinasjonsterapi

Tilleggskombinasjonsterapi med Metformin

Totalt 743 pasienter med diabetes type 2 deltok i denne 24-ukers, randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studien for å evaluere effekt og sikkerhet av Onglyza i kombinasjon med metformin hos pasienter med utilstrekkelig glykemisk kontroll (A1C - 7% og â € ¤10%) på metformin alene. For å kvalifisere seg for påmelding ble pasientene pålagt en stabil dose metformin (1500-2550 mg daglig) i minst 8 uker.

Pasienter som oppfylte kriterier for valgbarhet ble registrert i en enkeltblind, 2-ukers, diett og øvelse placebo bly-in periode hvor pasientene fikk metformin i sin dose før studien, opptil 2500 mg daglig, i løpet av varigheten av studere. Etter innkjøringsperioden ble kvalifiserte pasienter randomisert til 2,5 mg, 5 mg eller 10 mg Onglyza eller placebo i tillegg til deres nåværende dose åpen metformin. Pasienter som ikke klarte å oppfylle spesifikke glykemiske mål i løpet av studien ble behandlet med pioglitazon-redningsterapi, og ble lagt til eksisterende studiemedisiner. Dosetitreringer av Onglyza og metformin var ikke tillatt.

Onglyza 2,5 mg og 5 mg tillegg til meformin ga signifikante forbedringer i A1C, FPG og PPG sammenlignet med placebo-tillegg til metformin (tabell 4). Gjennomsnittlige endringer fra baseline for A1C over tid og ved sluttpunkt er vist i figur 1. Andelen pasienter som avviklet på grunn av mangel på glykemisk kontroll eller som ble reddet for å oppfylle forutbestemte glykemiske kriterier, var 15% i Onglyza 2,5 mg tilskudd til metformingruppe, 13% i Onglyza 5 mg tilskudd til metformingruppe, og 27% i placebotillegg til metformin gruppe.

Tabell 4: Glykemiske parametere i uke 24 i en placebokontrollert studie av Onglyza som tilleggskombinasjonsterapi med Metformin *

Effektivitetsparameter	Onglyza 2,5 mg + metformin N = 192	Onglyza 5 mg + metformin N = 191	placebo + metformin N = 179
* Intensjonsbehandling populasjon ved bruk av siste observasjon på studie eller siste observasjon før pioglitazon redningsterapi for pasienter som trenger redning.
†Minst kvadratene betyr justert for grunnverdien.
c p-verdi <0,0001 sammenlignet med placebo + metformin
§ p-verdi <0,05 sammenlignet med placebo + metformin
Hemoglobin A1C (%)	N = 186	N = 186	N = 175
Baseline (gjennomsnitt)	8.1	8.1	8.1
Endring fra grunnlinjen (justert gjennomsnitt†)	−0.6	−0.7	+0.1
Forskjell fra placebo (justert middel†)	−0.7c	−0.8c
95% tillitsintervall	(−0.9, −0.5)	(−1.0, −0.6)
Prosent av pasienter som oppnår A1C <7%	37% §(69/186)	44% §(81/186)	17% (29/175)
Fastende plasmaglukose (mg / dL)	N = 188	N = 187	N = 176
Baseline (gjennomsnitt)	174	179	175
Endring fra grunnlinjen (justert gjennomsnitt†)	−14	−22	+1
Forskjell fra placebo (justert middel†)	−16 §	−23 §
95% tillitsintervall	(−23, −9)	(−30, −16)
2-timers postprandial glukose (mg / dL)	N = 155	N = 155	N = 135
Baseline (gjennomsnitt)	294	296	295
Endring fra grunnlinjen (justert gjennomsnitt†)	−62	−58	−18
Forskjell fra placebo (justert middel†)	−44 §	−40 §
95% tillitsintervall	(−60, −27)	(−56, −24)

Figur 1: Gjennomsnittlig endring fra baseline i A1C i en placebokontrollert studie av Onglyza som tilleggskombinasjonsbehandling med Metformin *

* Inkluderer pasienter med en grunnlinje og uke 24-verdi.

Uke 24 (LOCF) inkluderer bevisst-til-behandlingspopulasjon ved bruk av siste observasjon på studien før pioglitazon-redningsterapi for pasienter som trenger redning. Gjennomsnittlig endring fra grunnlinjen justeres for grunnverdien.

Tilleggskombinasjonsterapi med en Thiazolidinedione

Totalt 565 pasienter med type 2-diabetes deltok i denne 24-ukers, randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studien for å evaluere effektivitet og sikkerhet av Onglyza i kombinasjon med en tiazolidindion (TZD) hos pasienter med utilstrekkelig glykemisk kontroll (A1C - 7% til 10,5%) på TZD alene. For å kvalifisere seg for påmelding ble pasientene pålagt en stabil dose pioglitazon (30-45 mg en gang daglig) eller rosiglitazon (4 mg en gang daglig eller 8 mg enten en gang daglig eller i to delte doser på 4 mg) i minst 12 uker.

Pasienter som oppfylte kriterier for valgbarhet ble registrert i en enkeltblind, 2-ukers, diett og trening placebo innføringsperiode der pasientene fikk TZD i sin dose før studien i løpet av perioden studere. Etter innkjøringsperioden ble kvalifiserte pasienter randomisert til 2,5 mg eller 5 mg Onglyza eller placebo i tillegg til deres nåværende dose av TZD. Pasienter som ikke klarte å oppfylle spesifikke glykemiske mål under studien ble behandlet med metforminredning, lagt til eksisterende studiemedisiner. Dosetitrering av Onglyza eller TZD var ikke tillatt under studien. En endring i TZD-diett fra rosiglitazon til pioglitazon ved spesifiserte, likeverdige terapeutiske doser ble tillatt etter forskerens skjønn dersom det ble antatt å være medisinsk passende.

Onglyza 2,5 mg og 5 mg tillegg til TZD ga signifikante forbedringer i A1C, FPG og PPG sammenlignet med placebo-tillegg til TZD (tabell 5). Andelen pasienter som avviklet på grunn av mangel på glykemisk kontroll eller som ble reddet for å oppfylle forutbestemte glykemiske kriterier var 10% i Onglyza 2,5 mg tilskudd til TZD-gruppen, 6% for Onglyza 5 mg-tilsetningen til TZD-gruppen, og 10% i placebo-tillegget til TZD gruppe.

Tabell 5: Glykemiske parametere i uke 24 i en placebokontrollert studie av Onglyza som tilleggskombinasjonsterapi med en tiazolidindion *

Effektivitetsparameter	Onglyza 2,5 mg + TZD N = 195	Onglyza 5 mg + TZD N = 186	placebo + TZD N = 184
* Intensiv-til-behandling populasjon ved bruk av siste observasjon på studie eller siste observasjon før metformin redningsterapi for pasienter som trenger redning.
†Minst kvadratene betyr justert for grunnverdien.
c p-verdi <0,0001 sammenlignet med placebo + TZD
§ p-verdi <0,05 sammenlignet med placebo + TZD
Hemoglobin A1C (%)	N = 192	N = 183	N = 180
Baseline (gjennomsnitt)	8.3	8.4	8.2
Endring fra grunnlinjen (justert gjennomsnitt†)	−0.7	−0.9	−0.3
Forskjell fra placebo (justert middel†)	−0.4 §	−0.6c
95% tillitsintervall	(−0.6, −0.2)	(−0.8, −0.4)
Prosent av pasienter som oppnår A1C <7%	42% §(81/192)	42% §(77/184)	26% (46/180)
Fastende plasmaglukose (mg / dL)	N = 193	N = 185	N = 181
Baseline (gjennomsnitt)	163	160	162
Endring fra grunnlinjen (justert gjennomsnitt†)	−14	−17	−3
Forskjell fra placebo (justert middel†)	−12 §	−15 §
95% tillitsintervall	(−20, −3)	(−23, −6)
2-timers postprandial glukose (mg / dL)	N = 156	N = 134	N = 127
Baseline (gjennomsnitt)	296	303	291
Endring fra grunnlinjen (justert gjennomsnitt†)	−55	−65	−15
Forskjell fra placebo (justert middel†)	−40 §	−50 §
95% tillitsintervall	(−56, −24)	(−66, −34)

Tilleggskombinasjonsterapi med Glyburide

Totalt 768 pasienter med type 2-diabetes deltok i denne 24-ukers randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studien for å evaluere effekt og sikkerhet av Onglyza i kombinasjon med et sulfonylurea (SU) hos pasienter med utilstrekkelig glykemisk kontroll ved innmelding (A1C - 7,5% til 10%) på en submaximal dose SU alene. For å kvalifisere seg for påmelding, ble pasientene pålagt en submaximal dose SU i 2 måneder eller mer. I denne studien ble Onglyza i kombinasjon med en fast, mellomliggende dose SU sammenlignet med titrering til en høyere SU-dose.

Pasienter som oppfylte valgbarhetskriteriene ble registrert i en enkeltblind, 4-ukers, diett- og treningsinnkjøringsperiode og ble satt på 7,5 mg glyburid en gang daglig. Etter innkjøringsperioden ble kvalifiserte pasienter med A1C â € 7% til â € ¤10% randomisert til enten 2,5 mg eller 5 mg Onglyza tilsetning til 7,5 mg glyburid eller til placebo pluss en total daglig dose på 10 mg på Glyburide. Pasienter som fikk placebo var kvalifisert til å få glyburid opp-titrert til en total daglig dose på 15 mg. Opptitrering av glyburid var ikke tillatt hos pasienter som fikk Onglyza 2,5 mg eller 5 mg. Glyburide kan nedtitreres i en hvilken som helst behandlingsgruppe en gang i løpet av den 24 ukers studieperioden på grunn av hypoglykemi som ansett som ansett for nødvendig. Omtrent 92% av pasientene i placebo pluss glyburidgruppen ble opp-titrert til en endelig total daglig dose på 15 mg i løpet av de første fire ukene av studieperioden. Pasienter som ikke klarte å oppfylle spesifikke glykemiske mål under studien, ble behandlet med metforminredning, lagt til eksisterende studiemedisiner. Dosetitrering av Onglyza var ikke tillatt under studien.

I kombinasjon med glyburid ga Onglyza 2,5 mg og 5 mg signifikante forbedringer i A1C, FPG og PPG sammenlignet med placebo pluss opp-titrert glyburidgruppe (tabell 6). Andelen pasienter som avviklet på grunn av mangel på glykemisk kontroll eller som ble reddet for å oppfylle forutbestemte glykemiske kriterier, var 18% i Onglyza 2,5 mg tilsetning til glyburid-gruppen, 17% i Onglyza 5 mg tilsetning til glyburid-gruppen, og 30% i placebo pluss up-titrert glyburid gruppe.

Tabell 6: Glykemiske parametere i uke 24 i en placebokontrollert studie av Onglyza som tilleggskombinasjonsterapi med Glyburide *

Effektivitetsparameter	Onglyza 2,5 mg + Glyburide 7,5 mg N = 248	Onglyza 5 mg + Glyburide 7,5 mg N = 253	placebo + Opp-titrert Glyburide N = 267
* Intensiv-til-behandling populasjon ved bruk av siste observasjon på studie eller siste observasjon før metformin redningsterapi for pasienter som trenger redning.
†Minst kvadratene betyr justert for grunnverdien.
c p-verdi <0,0001 sammenlignet med placebo + opp-titrert glyburid
§ p-verdi <0,05 sammenlignet med placebo + opp-titrert glyburid
Hemoglobin A1C (%)	N = 246	N = 250	N = 264
Baseline (gjennomsnitt)	8.4	8.5	8.4
Endring fra grunnlinjen (justert gjennomsnitt†)	−0.5	−0.6	+0.1
Forskjell fra opp-titrert glyburid (justert middel†)	−0.6c	−0.7c
95% tillitsintervall	(−0.8, −0.5)	(−0.9, −0.6)
Prosent av pasienter som oppnår A1C <7%	22% §(55/246)	23% §(57/250)	9% (24/264)
Fastende plasmaglukose (mg / dL)	N = 247	N = 252	N = 265
Baseline (gjennomsnitt)	170	175	174
Endring fra grunnlinjen (justert gjennomsnitt†)	−7	−10	+1
Forskjell fra opp-titrert glyburid (justert middel†)	−8 §	−10 §
95% tillitsintervall	(−14, −1)	(−17, −4)
2-timers postprandial glukose (mg / dL)	N = 195	N = 202	N = 206
Baseline (gjennomsnitt)	309	315	323
Endring fra grunnlinjen (justert gjennomsnitt†)	−31	−34	+8
Forskjell fra opp-titrert glyburid (justert middel†)	−38 §	−42 §
95% tillitsintervall	(−50, −27)	(−53, −31)

Samtidig administrering med Metformin hos behandlingsnaive pasienter

Totalt 1306 behandlingsnaive pasienter med type 2 diabetes mellitus deltok i denne 24-ukers, randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studien til evaluere effektiviteten og sikkerheten til Onglyza gitt sammen med metformin hos pasienter med utilstrekkelig glykemisk kontroll (A1C - 8% til 12%) på diett og trening. alene. Pasienter ble pålagt å være behandlingsnaive for å bli registrert i denne studien.

Pasienter som oppfylte valgbarhetskriteriene ble registrert i en enkeltblind, 1 ukes, diett- og trenings placebo-innleveringsperiode. Pasientene ble randomisert til en av fire behandlingsarmer: Onglyza 5 mg + metformin 500 mg, saksagliptin 10 mg + metformin 500 mg, saksagliptin 10 mg + placebo, eller metformin 500 mg + placebo. Onglyza ble dosert en gang daglig. I de 3 behandlingsgruppene som brukte metformin, ble metformindosen opp-titrert ukentlig i 500 mg per dag, som tolerert, til maksimalt 2000 mg per dag basert på FPG. Pasienter som ikke klarte å oppfylle spesifikke glykemiske mål under studiene ble behandlet med pioglitazon-redning som tilleggsbehandling.

Samtidig administrering av Onglyza 5 mg pluss metformin ga signifikante forbedringer i A1C, FPG og PPG sammenlignet med placebo pluss metformin (tabell 7).

Tabell 7: Glykemiske parametere ved uke 24 i en placebokontrollert studie av Onglyza samtidig administrering med Metformin hos behandlingsnaive pasienter

Effektivitetsparameter	Onglyza 5 mg + metformin N = 320	placebo + metformin N = 328
* Intensjonsbehandling populasjon ved bruk av siste observasjon på studie eller siste observasjon før pioglitazon redningsterapi for pasienter som trenger redning.
†Minst kvadratene betyr justert for grunnverdien.
c p-verdi <0,0001 sammenlignet med placebo + metformin
§ p-verdi <0,05 sammenlignet med placebo + metformin
Hemoglobin A1C (%)	N = 306	N = 313
Baseline (gjennomsnitt)	9.4	9.4
Endring fra grunnlinjen (justert gjennomsnitt†)	−2.5	−2.0
Forskjell fra placebo + metformin (justert middel†)	−0.5c
95% tillitsintervall	(−0.7, −0.4)
Prosent av pasienter som oppnår A1C <7%	60% §(185/307)	41% (129/314)
Fastende plasmaglukose (mg / dL)	N = 315	N = 320
Baseline (gjennomsnitt)	199	199
Endring fra grunnlinjen (justert gjennomsnitt†)	−60	−47
Forskjell fra placebo + metformin (justert middel†)	−13 §
95% tillitsintervall	(−19, −6)
2-timers postprandial glukose (mg / dL)	N = 146	N = 141
Baseline (gjennomsnitt)	340	355
Endring fra grunnlinjen (justert gjennomsnitt†)	−138	−97
Forskjell fra placebo + metformin (justert middel†)	−41 §
95% tillitsintervall	(−57, −25)

topp

Hvordan leveres

Onglyza ™ (saksagliptin) tabletter har markeringer på begge sider og er tilgjengelige i styrker og pakker oppført i tabell 8.

Tablett Styrke	Filmdrasjert nettbrett Farge / Shape	Tablett markeringer	pakkestørrelse	NDC-kode
5 mg	rosa bikonveks, rund	"5" på den ene siden og "4215" på baksiden, med blått blekk	Flasker på 30 Flasker på 90 Flasker på 500 Blemme på 100	0003-4215-11 0003-4215-21 0003-4215-31 0003-4215-41
2,5 mg	blek gul til lys gul bikonveks, rund	"2,5" på den ene siden og "4214" på baksiden, i blått blekk	Flasker på 30 Flasker på 90	0003-4214-11 0003-4214-21

Lagring og håndtering

Oppbevares ved 20-25 ° C; utflukter tillatt til 15-30 ° C (59 ° -86 ° F) [se USP kontrollert romtemperatur].

topp

Sist oppdatert: 07/09

E.R. Squibb & Sons, L.L.C.

Onglyza pasientinformasjon

Detaljert informasjon om tegn, symptomer, årsaker, behandling av diabetes

---

Informasjonen i denne monografien er ikke ment å dekke all mulig bruk, instruksjoner, forsiktighetsregler, medikamentinteraksjoner eller uheldige effekter. Denne informasjonen er generalisert og er ikke ment som spesifikk medisinsk råd. Hvis du har spørsmål om medisinene du tar eller ønsker mer informasjon, bør du kontakte lege, apotek eller sykepleier.

tilbake til: Bla gjennom alle medisiner for diabetes