Janumet for behandling av diabetes
Merkenavn: Janumet
Generisk navn: Sitagliptin og Metformin Hydrochloride
Innhold:
Indikasjoner og bruk
Dosering og administrasjon
Doseringsformer og styrker
Kontra
Advarsler og forsiktighetsregler
Bivirkninger
Narkotikahandel
Bruk i spesifikke befolkninger
Overdose
Beskrivelse
farmakologi
Ikke-klinisk toksikologi
Kliniske studier
Hvordan leveres
Informasjon om pasientrådgivning
Janumet, Sitagliptin og Metformin Hydrochloride, pasientinformasjon (på vanlig engelsk)
ADVARSEL: LAKTISK ACIDOSE
Melkesyre acidose er en sjelden, men alvorlig komplikasjon som kan oppstå på grunn av akkumulering av metformin. Risikoen øker med tilstander som sepsis, dehydrering, overflødig alkoholinntak, nedsatt leverfunksjon, nedsatt nyrefunksjon og akutt kongestiv hjertesvikt.
Utbruddet er ofte subtilt, ledsaget av bare uspesifikke symptomer som ubehag, myalgier, luftveisplager, økende søvnighet og ikke-spesifikk magesyke. Laboratorieavvik inkluderer lav pH, økt aniongap og forhøyet blodlaktat.
Ved mistanke om acidose, Janumet1 skal seponeres og pasienten legges inn på sykehus umiddelbart. [Se Advarsler og forsiktighetsregler]
Indikasjoner og bruk
Janumet er indikert som et supplement til kosthold og trening for å forbedre glykemisk kontroll hos voksne med type 2 diabetes mellitus når behandling med både sitagliptin og metformin er passende. [Se Kliniske studier.]
Viktige begrensninger i bruken
Janumet skal ikke brukes til pasienter med diabetes type 1 eller til behandling av diabetisk ketoacidose, da det ikke ville være effektivt i disse innstillingene.
Janumet er ikke studert i kombinasjon med insulin.
topp
Dosering og administrasjon
Anbefalt dosering
Dosen av antihyperglykemisk behandling med Janumet bør individualiseres på grunnlag av pasientens nåværende regime. effektivitet og tolerabilitet mens den ikke overstiger den anbefalte daglige dosen på 100 mg sitagliptin og 2000 mg metformin. Innledende kombinasjonsbehandling eller vedlikehold av kombinasjonsbehandling bør individualiseres og overlates til helsevesenets skjønn.
Janumet bør vanligvis gis to ganger daglig ved måltider, med gradvis opptrapping av dosen, for å redusere gastrointestinale bivirkninger på grunn av metformin.
Startdosen av Janumet skal være basert på pasientens nåværende regime. Janumet bør gis to ganger daglig med måltider. Følgende doser er tilgjengelige:
50 mg sitagliptin / 500 mg metforminhydroklorid
50 mg sitagliptin / 1000 mg metforminhydroklorid.
Pasienter kontrollert utilstrekkelig med kosthold og trening alene
Hvis behandling med en kombinasjonstablett som inneholder sitagliptin og metformin anses som passende for en pasient med type 2 diabetes mellitus utilstrekkelig kontrollert med kosthold og trening alene, er anbefalt startdose 50 mg sitagliptin / 500 mg metforminhydroklorid to ganger daglig. Pasienter med utilstrekkelig glykemisk kontroll med denne dosen kan titreres opp til 50 mg sitagliptin / 1000 mg metforminhydroklorid to ganger daglig.
Pasienter kontrollert utilstrekkelig med metformin monoterapi
Hvis behandling med en kombinasjonstablett som inneholder sitagliptin og metformin anses som passende for en pasient som er utilstrekkelig kontrollert med metformin alene, anbefalt startdose av Janumet bør gi sitagliptin dosert som 50 mg to ganger daglig (100 mg total daglig dose), og dosen av metformin allerede tatt. For pasienter som tar metformin 850 mg to ganger daglig, er den anbefalte startdosen av Janumet 50 mg sitagliptin / 1000 mg metforminhydroklorid to ganger daglig.
Pasienter kontrollert utilstrekkelig med monoterapi med sitagliptin
Hvis behandling med en kombinasjonstablett som inneholder sitagliptin og metformin anses som passende for en pasient utilstrekkelig kontrollert med sitagliptin alene, er den anbefalte startdosen av Janumet 50 mg sitagliptin / 500 mg metforminhydroklorid to ganger daglig. Pasienter med utilstrekkelig kontroll med denne dosen kan titreres opp til 50 mg sitagliptin / 1000 mg metforminhydroklorid to ganger daglig. Pasienter som tar sitagliptin monoterapi dosejustert for nyreinsuffisiens, bør ikke byttes til Janumet [se Kontra].
Pasienter som bytter fra samtidig administrering av sitagliptin og metformin
For pasienter som går over fra sitagliptin samtidig med metformin, kan Janumet initieres med en dose sitagliptin og metformin som allerede er tatt.
Pasienter kontrollert utilstrekkelig med to kombinasjonsbehandlinger med to av følgende antihyperglykemiske midler: sitagliptin, metformin eller sulfonylurea.
Hvis behandling med en kombinasjonstablett som inneholder sitagliptin og metformin anses som passende i dette innstilling, bør den vanlige startdosen med Janumet gi sitagliptin dosert som 50 mg to ganger daglig (100 mg totalt daglig dose). Ved bestemmelse av startdosen av metforminkomponenten, bør pasientens nivå av glykemisk kontroll og aktuell dose (om noen) metformin vurderes. Gradvis opptrapping av dosen for å redusere gastrointestinale bivirkninger assosiert med metformin bør vurderes. Pasienter som for tiden er i gang med eller initierer en sulfonylurea, kan trenge lavere doser av sulfonylurea for å redusere risikoen for hypoglykemi [se Advarsler og forsiktighetsregler].
Ingen studier er utført spesifikt for å undersøke sikkerheten og effekten av Janumet hos pasienter som tidligere har blitt behandlet med andre orale antihyperglykemiske midler og gått over til Janumet. Enhver endring i terapi av diabetes type 2 bør utføres med omhu og passende overvåking ettersom endringer i glykemisk kontroll kan forekomme.
topp
Doseringsformer og styrker
- 50 mg / 500 mg tabletter er lyserosa, kapselformede, filmdrasjerte tabletter med "575" preget på den ene siden.
- 50 mg / 1000 mg tabletter er røde, kapselformede, filmdrasjerte tabletter med "577" preget på den ene siden.
topp
Kontra
Janumet (sitagliptin / metformin HCl) er kontraindisert hos pasienter med:
- Nyresykdom eller nedsatt funksjonsevne, for eksempel som antydet av serumkreatininnivåer - 1,5 mg / dL [menn], â 1,4 mg / dL [kvinner] eller unormale kreatininclearance som også kan være resultat av tilstander som hjerte-kar-kollaps (sjokk), akutt hjerteinfarkt og septikemi [se Advarsler og forsiktighetsregler].
- Akutt eller kronisk metabolsk acidose, inkludert diabetisk ketoacidose, med eller uten koma.
- Historie om en alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot Janumet eller sitagliptin (en av komponentene til Janumet), som anafylaksi eller angioødem. [Se Advarsler og forsiktighetsregler og Bivirkninger.]
Janumet bør seponeres midlertidig hos pasienter som gjennomgår radiologiske studier som involverer intravaskulær administrering av joderte kontrastmaterialer, fordi bruk av slike produkter kan føre til akutt endring av nyre funksjon [se Advarsler og forsiktighetsregler].
topp
Advarsler og forsiktighetsregler
Melkesyre
Metforminhydroklorid
Melkesyreacidose er en sjelden, men alvorlig, metabolsk komplikasjon som kan oppstå på grunn av metforminakkumulering under behandling med Janumet; når det oppstår, er det dødelig i omtrent 50% av tilfellene. Melkesyreacidose kan også forekomme i forbindelse med en rekke patofysiologiske tilstander, inkludert diabetes mellitus, og når det er betydelig vevshypoperfusjon og hypoksemi. Melkesyreacidose er preget av forhøyede laktatnivåer i blodet (> 5 mmol / L), redusert pH i blodet, elektrolyttforstyrrelser med økt aniongap og økt laktat / pyruvatforhold. Når metformin er implisert som årsak til melkesyre acidose, er metformin plasmanivåer> 5 ¼¼ / ml generelt funnet.
Den rapporterte forekomsten av laktacidose hos pasienter som får metforminhydroklorid er veldig lav (omtrent 0,03 tilfeller / 1000 pasientår, med omtrent 0,015 dødsfall / 1000 pasient-år). I mer enn 20 000 pasientårs eksponering for metformin i kliniske studier, var det ingen rapporter om melkesyreose. Rapporterte tilfeller har hovedsakelig forekommet hos diabetespasienter med betydelig nyreinsuffisiens, inkludert begge iboende nyre sykdom og nyrehypoperfusjon, ofte ved innstilling av flere samtidige medisinske / kirurgiske problemer og flere samtidig medisiner. Pasienter med kongestiv hjertesvikt som krever farmakologisk behandling, spesielt pasienter med ustabil eller akutt kongestiv hjertesvikt som risikerer hypoperfusjon og hypoksemi, har økt risiko for laktikum acidose. Risikoen for laktacidose øker med graden av nedsatt funksjonsevne og pasientens alder. Risikoen for laktacidose kan derfor reduseres betydelig ved regelmessig overvåking av nyrefunksjonen hos pasienter som tar metformin og ved bruk av den minimale effektive dosen metformin. Spesielt bør behandling av eldre ledsages av nøye overvåking av nyrefunksjonen. Metforminbehandling skal ikke settes i gang hos pasienter på 80 år, med mindre måling av kreatininclearance viser at nyrefunksjonen ikke er redusert, da disse pasientene er mer utsatt for å utvikle melkesyre acidose. I tillegg bør metformin straks holdes tilbake i nærvær av en hvilken som helst tilstand assosiert med hypoksemi, dehydrering eller sepsis. Fordi nedsatt leverfunksjon signifikant kan begrense evnen til å fjerne laktat, bør metformin generelt unngås hos pasienter med klinisk eller laboratoriebevis for leversykdom. Pasienter bør varsles mot for høyt alkoholinntak, enten akutt eller kronisk, når de tar metformin, siden alkohol styrker effekten av metforminhydroklorid på laktatmetabolismen. I tillegg bør metformin seponeres midlertidig før noen intravaskulær radiokontrastundersøkelse og for enhver kirurgisk prosedyre [se Advarsler og forsiktighetsregler].
Utbruddet av melkesyreose er ofte subtilt, og ledsages bare av ikke-spesifikke symptomer som ubehag, myalgi, luftveisproblemer, økende søvnighet og ikke-spesifikk magesyke. Det kan være assosiert hypotermi, hypotensjon og resistente bradyarytmier med mer markert acidose. Pasienten og pasientens lege må være klar over den mulige betydningen av slike symptomer, og pasienten skal instrueres til å varsle legen umiddelbart hvis de oppstår [se Advarsler og forsiktighetsregler]. Metformin bør trekkes tilbake til situasjonen er avklart. Serumelektrolytter, ketoner, blodsukker, og hvis indikert, pH i blodet, laktatnivåer og til og med metforminnivåer i blodet kan være nyttige. Når en pasient er stabilisert på et hvilket som helst doseringsnivå av metformin, er det lite sannsynlig at gastrointestinale symptomer, som er vanlige under påbegynnelse av behandlingen, er medikamentrelaterte. Senere forekomst av gastrointestinale symptomer kan skyldes melkesyre acidose eller annen alvorlig sykdom.
Nivåer for fastende venøs plasmalaktat over den øvre grensen for normal, men mindre enn 5 mmol / L hos pasienter som tar metformin, indikerer ikke nødvendigvis forestående laktikum acidose og kan forklares med andre mekanismer, for eksempel dårlig kontrollert diabetes eller overvekt, kraftig fysisk aktivitet eller tekniske problemer i prøvehåndtering [se Advarsler og forsiktighetsregler].
Melkesyreacidose bør mistenkes hos enhver diabetisk pasient med metabolsk acidose som mangler bevis for ketoacidose (ketonuri og ketonemi).
Melkesyreacidose er en medisinsk nødsituasjon som må behandles på sykehus. Hos en pasient med melkesyreose som tar metformin, bør legemidlet seponeres umiddelbart og generelle støttende tiltak omgående settes inn. Fordi metforminhydroklorid er dialyserbart (med en klarering på opptil 170 ml / min. Under god hemodynamisk forhold), anbefales hurtig hemodialyse for å korrigere acidosen og fjerne den akkumulerte metformin. Slik håndtering resulterer ofte i hurtig reversering av symptomer og restitusjon [se Kontra; Advarsler og forsiktighetsregler].
Nedsatt leverfunksjon
Siden nedsatt leverfunksjon har vært assosiert med noen tilfeller av melkesyreose, bør Janumet generelt unngås hos pasienter med klinisk eller laboratoriebevis for leversykdom.
Vurdering av nyrefunksjon
Metformin og sitagliptin er kjent for å bli betydelig utskilt av nyrene. Risikoen for akkumulering av metformin og melkesyre acidose øker med graden av nedsatt nyrefunksjon. Pasienter med serumkreatininnivåer som er over den øvre normalgrensen for deres alder, bør derfor ikke få Janumet. Hos eldre bør Janumet titreres nøye for å etablere minimumsdose for tilstrekkelig glykemisk effekt, fordi aldring kan være forbundet med redusert nyrefunksjon. [Se Advarsler og forsiktighetsregler og Bruk i spesifikke befolkninger.]
Før igangsettelse av behandling med Janumet og minst årlig deretter, bør nyrefunksjonen vurderes og verifiseres som normal. Hos pasienter hvor det forventes utvikling av nyrefunksjon, spesielt hos eldre pasienter funksjon bør vurderes oftere og Janumet avsluttes hvis det er bevis på nedsatt nyrefunksjon tilstede.
Vitamin B12 nivåer
I kontrollerte kliniske studier av metformin med 29 ukers varighet, er en reduksjon til subnormale nivåer av tidligere normalt serum vitamin B12 nivåer, uten kliniske manifestasjoner, ble observert hos omtrent 7% av pasientene. Slik reduksjon, muligens på grunn av interferens med B12 absorpsjon fra B12-intrinsisk faktorkompleks, er imidlertid svært sjelden assosiert med anemi og ser ut til å være raskt reversibel ved seponering av metformin eller vitamin B12 kosttilskudd. Måling av hematologiske parametere på årsbasis anbefales hos pasienter på Janumet, og eventuelle tilsynelatende avvik bør undersøkes og håndteres på passende måte. [Se Bivirkninger.]
Enkelte individer (de med mangelfull vitamin B12 eller kalsiuminntak eller absorpsjon) ser ut til å være disponert for å utvikle subnormal vitamin B12 nivåer. Hos disse pasientene, rutinemessig serum vitamin B12 målinger med to til tre års mellomrom kan være nyttige.
Alkoholinntak
Alkohol er kjent for å potensere effekten av metformin på laktatmetabolismen. Pasienter bør derfor varsles mot overdreven alkoholinntak, akutt eller kronisk, mens de får Janumet.
Kirurgiske prosedyrer
Bruk av Janumet bør stoppes midlertidig for enhver kirurgisk prosedyre (bortsett fra mindre prosedyrer som ikke er forbundet med begrenset inntak av mat og væsker) og bør ikke startes på nytt før pasientens orale inntak har gjenopptatt og nyrefunksjonen er evaluert som vanlig.
Endring i klinisk status hos pasienter med tidligere kontrollert diabetes type 2
En pasient med diabetes type 2 som tidligere var godt kontrollert på Janumet som utvikler laboratorieavvik eller kliniske sykdom (spesielt vag og dårlig definert sykdom) bør vurderes omgående for bevis på ketoacidose eller laktisk acidose. Evalueringen bør omfatte serumelektrolytter og ketoner, blodsukker og, hvis indikert, blodets pH, laktat, pyruvat og metforminnivå. Hvis acidose av en eller annen form forekommer, må Janumet stoppes umiddelbart og andre passende korrigerende tiltak iverksettes.
Bruk sammen med medisiner som er kjent for å forårsake hypoglykemi
sitagliptin
Som er typisk med andre antihyperglykemiske midler brukt i kombinasjon med en sulfonylurea, da sitagliptin ble brukt i kombinasjon med metformin og en sulfonylurea, et medisin som er kjent for å forårsake hypoglykemi, forekomsten av hypoglykemi ble økt sammenlignet med placebo i kombinasjon med metformin og en sulfonylurea [se Bivirkninger]. Derfor kan pasienter som også får en insulinsekretagoge (f.eks. Sulfonylurea, meglitinid), trenge en lavere dose av insulinsekretagogen for å redusere risikoen for hypoglykemi [se Dosering og administrasjon].
Metforminhydroklorid
Hypoglykemi forekommer ikke hos pasienter som får metformin alene under vanlige bruksomstendigheter, men kan forekomme når kaloriinntaket er mangelfullt, når anstrengende trening blir ikke kompensert ved kaloritilskudd, eller under samtidig bruk med andre glukosesenkende midler (som sulfonylurea og insulin) eller etanol. Eldre, svekkede eller underernærte pasienter, og de med binyre- eller hypofyseinsuffisiens eller alkoholpåvirkning er spesielt utsatt for hypoglykemiske effekter. Hypoglykemi kan være vanskelig å gjenkjenne hos eldre, og hos personer som bruker β-adrenerge medisiner.
Samtidig medisinering som påvirker nyrefunksjon eller Metformin-disposisjon
Samtidig medisinering (er) som kan påvirke nyrefunksjonen eller føre til betydelig hemodynamisk endring eller kan forstyrre disposisjonen av metformin, for eksempel kationiske medisiner som elimineres ved renal tubulær sekresjon [se Narkotikahandel], bør brukes med forsiktighet.
Radiologiske studier med intravaskulære joderte kontrastmaterialer
Intravaskulære kontraststudier med joderte materialer (for eksempel intravenøst urogram, intravenøs kolangiografi, angiografi og computertomografi (CT)) med intravaskulære kontrastmaterialer) kan føre til akutt endring av nyrefunksjonen og har blitt assosiert med melkesyreose hos pasienter som får metformin [se Kontra]. Derfor bør Janumet midlertidig avbrytes på pasienter der en slik studie er planlagt, på tidspunktet for eller før prosedyre og holdes tilbake i 48 timer etter inngrepet og gjeninnført først etter at nyrefunksjonen er blitt evaluert på nytt og funnet være normal.
Hypoksiske stater
Kardiovaskulær kollaps (sjokk) fra uansett årsak, akutt kongestiv hjertesvikt, akutt hjerteinfarkt og andre forhold preget av hypoksemi har vært assosiert med melkesyre acidose og kan også forårsake prerenal azotemi. Når slike hendelser oppstår hos pasienter som behandles med Janumet, bør legemidlet omgående seponeres.
Tap av kontroll av blodsukker
Når en pasient som er stabilisert på et hvilket som helst diabetisk regime blir utsatt for stress som feber, traumer, infeksjoner eller kirurgi, kan et midlertidig tap av glykemisk kontroll oppstå. På slike tider kan det være nødvendig å holde tilbake Janumet og midlertidig administrere insulin. Janumet kan bli gjeninnført etter at den akutte episoden er løst.
Overfølsomhetsreaksjoner
Det har blitt rapportert etter markedsføring om alvorlige overfølsomhetsreaksjoner hos pasienter behandlet med sitagliptin, en av komponentene i Janumet. Disse reaksjonene inkluderer anafylaksi, angioødem og eksfoliative hudtilstander inkludert Stevens-Johnson syndrom. Fordi disse reaksjonene rapporteres frivillig fra en populasjon av usikker størrelse, er det generelt ikke mulig å pålitelig estimere frekvensen eller etablere en årsakssammenheng til medisineksponering. Begynnelsen av disse reaksjonene skjedde i løpet av de tre første månedene etter påbegynt behandling med sitagliptin, med noen rapporter som skjedde etter den første dosen. Hvis det er mistanke om en overfølsomhetsreaksjon, må du avbryte Janumet, vurdere for andre potensielle årsaker til hendelsen og sette i gang alternativ behandling for diabetes. [Se Bivirkninger.]
Makrovaskulære utfall
Det har ikke vært noen kliniske studier som viser at det foreligger avgjørende bevis for reduksjon av makrovaskulær risiko med Janumet eller noe annet diabetisk legemiddel.
topp
Bivirkninger
Opplevelse av kliniske studier
Fordi kliniske studier utføres under vidt varierende forhold, observeres bivirkningsrater i de kliniske forsøkene av a medikament kan ikke sammenlignes direkte med frekvenser i kliniske studier av et annet legemiddel og reflekterer muligens ikke hastighetene som er observert i øve på.
Sitagliptin og Metformin Samtidig administrering hos pasienter med diabetes type 2 utilstrekkelig kontrollert på kosthold og trening
Tabell 1 oppsummerer de vanligste bivirkningene (â € 5% av pasientene) rapportert (uavhengig av undersøkelsens vurdering av årsakssammenheng) i løpet av en 24-ukers periode placebokontrollert fakultetsstudie der sitagliptin og metformin ble gitt samtidig til pasienter med type 2-diabetes utilstrekkelig kontrollert på diett og trening.
Tabell 1: Sitagliptin og Metformin administrert til pasienter med diabetes type 2 utilstrekkelig kontrollert på kosthold og trening: Bivirkninger Rapportert (uavhengig av etterforsker vurdering av årsakssammenheng) hos â ¥ 5% av pasientene som mottar kombinasjonsbehandling (og større enn hos pasienter som mottar Placebo) *
| Antall pasienter (%) | ||||
placebo |
sitagliptin 100 mg QD |
Metformin 500 mg / Metformin 1000 mg bud†|
sitagliptin 50 mg bud + Metformin 500 mg / Metformin 1000 mg bud†|
|
| N = 176 | N = 179 | N = 364†| N = 372†| |
| ||||
| Diaré | 7 (4.0) | 5 (2.8) | 28 (7.7) | 28 (7.5) |
| Øvre luftveisinfeksjon | 9 (5.1) | 8 (4.5) | 19 (5.2) | 23 (6.2) |
| Hodepine | 5 (2.8) | 2 (1.1) | 14 (3.8) | 22 (5.9) |
Sitagliptin tilleggsterapi hos pasienter med type 2 diabetes utilstrekkelig kontrollert med Metformin alene
I en 24-ukers placebokontrollert studie av sitagliptin 100 mg administrert en gang daglig tilsatt et metforminregime to ganger daglig, var det ingen bivirkninger rapportert uavhengig av vurderingen av etterforskning av årsakssammenheng hos 5% av pasientene og oftere enn hos pasienter som ble gitt placebo. Avbrytelse av behandlingen på grunn av kliniske bivirkninger var lik placebobehandlingsgruppen (sitagliptin og metformin, 1,9%; placebo og metformin, 2,5%).
hypoglykemi
Bivirkninger av hypoglykemi var basert på alle rapporter om hypoglykemi; en samtidig glukosemåling var ikke nødvendig. Den totale forekomsten av forhåndsspesifiserte bivirkninger av hypoglykemi hos pasienter med diabetes type 2 som var utilstrekkelig kontrollert på diett og trening var 0,6% hos pasienter som fikk placebo, 0,6% hos pasienter som fikk sitagliptin alene, 0,8% hos pasienter som fikk metformin alene og 1,6% hos pasienter som fikk sitagliptin i kombinasjon med metformin. Hos pasienter med diabetes type 2 som er utilstrekkelig kontrollert med metformin alene, var den totale forekomsten av bivirkninger reaksjonene på hypoglykemi var 1,3% hos pasienter som fikk sitagliptin tillegg og 2,1% hos pasienter som fikk tillegg placebo.
Gastrointestinale bivirkninger
Forekomstene av forhåndsutvalgte gastrointestinale bivirkninger hos pasienter behandlet med sitagliptin og metformin var de samme som rapportert for pasienter behandlet med metformin alene. Se tabell 2.
Tabell 2: Forhåndsutvalgte bivirkninger i mage-tarmkanalen (uavhengig av undersøkelsens vurdering av årsakssammenheng) rapportert hos pasienter med diabetes type 2 som fikk sitagliptin og metformin.
| Antall pasienter (%) | ||||||
| Studie av sitagliptin og metformin hos pasienter som er utilstrekkelig kontrollert på kosthold og trening |
Studie av Sitagliptin-tilsetning hos pasienter som er utilstrekkelig kontrollert med Metformin alene | |||||
placebo |
sitagliptin 100 mg QD |
Metformin 500 mg / Metformin 1000 mg bud* |
sitagliptin 50 mg bud + Metformin 500 mg / Metformin 1000 mg bud* |
Placebo og Metformin â € 1500 mg daglig |
Sitagliptin 100 mg QD og Metformin â € 1500 mg daglig |
|
| N = 176 | N = 179 | N = 364 | N = 372 | N = 237 | N = 464 | |
| ||||||
| Diaré | 7 (4.0) | 5 (2.8) | 28 (7.7) | 28 (7.5) | 6 (2.5) | 11 (2.4) |
| Kvalme | 2 (1.1) | 2 (1.1) | 20 (5.5) | 18 (4.8) | 2 (0.8) | 6 (1.3) |
| Oppkast | 1 (0.6) | 0 (0.0) | 2 (0.5) | 8 (2.2) | 2 (0.8) | 5 (1.1) |
| Magesmerter†| 4 (2.3) | 6 (3.4) | 14 (3.8) | 11 (3.0) | 9 (3.8) | 10 (2.2) |
Sitagliptin i kombinasjon med Metformin og Glimepiride
I en 24-ukers placebokontrollert studie av sitagliptin 100 mg som tilleggsbehandling hos pasienter med diabetes type 2, som ble utilstrekkelig kontrollert med metformin og glimepirid (sitagliptin, N = 116; placebo, N = 113), bivirkningene rapportert uavhengig av etterforskerens vurdering av årsakssammenheng hos 5% av pasientene behandlet med sitagliptin og hyppigere enn hos pasienter behandlet med placebo var: hypoglykemi (sitagliptin, 16,4%; placebo, 0,9%) og hodepine (6,9%, 2,7%).
Ingen kliniske betydningsfulle endringer i vitale tegn eller i EKG (inkludert i QTc-intervall) ble observert med kombinasjonen sitagliptin og metformin.
Den vanligste bivirkningen ved monoterapi med sitagliptin rapportert uavhengig av etterforsker vurdering av årsakssammenheng hos 5% av pasientene og hyppigere enn hos pasienter som fikk placebo nasofaryngitt.
De vanligste (> 5%) etablerte bivirkningene på grunn av initiering av metforminbehandling er diaré, kvalme / oppkast, flatulens, ubehag i magen, fordøyelsesbesvær, asteni og hodepine.
Laboratorietester
sitagliptin
Forekomsten av bivirkninger i laboratoriet var lik hos pasienter behandlet med sitagliptin og metformin (7,6%) sammenlignet med pasienter behandlet med placebo og metformin (8,7%). I de fleste, men ikke alle studier, var en liten økning i antall hvite blodlegemer (omtrent 200 celler / mikroL-forskjell i WBC vs placebo; gjennomsnittlig baseline WBC omtrent 6600 celler / mikroL) ble observert på grunn av en liten økning i nøytrofiler. Denne endringen i laboratorieparametere anses ikke for å være klinisk relevant.
Metforminhydroklorid
I kontrollerte kliniske studier av metformin med 29 ukers varighet, er en reduksjon til subnormale nivåer av tidligere normalt serum vitamin B12 nivåer, uten kliniske manifestasjoner, ble observert hos omtrent 7% av pasientene. Slik reduksjon, muligens på grunn av interferens med B12 absorpsjon fra B12-intrinsisk faktorkompleks, er imidlertid svært sjelden assosiert med anemi og ser ut til å være raskt reversibel ved seponering av metformin eller vitamin B12 kosttilskudd. [Se Advarsler og forsiktighetsregler.]
Postmarketing-opplevelse
Følgende ekstra bivirkninger er blitt identifisert ved bruk av Janumet eller sitagliptin, en av komponentene i Janumet. Fordi disse reaksjonene rapporteres frivillig fra en populasjon av usikker størrelse, er det generelt ikke mulig å pålitelig estimere frekvensen eller etablere en årsakssammenheng til medisineksponering.
Overfølsomhetsreaksjoner inkluderer anafylaksi, angioødem, utslett, urticaria, kutan vaskulitt og eksfoliative hudtilstander inkludert Stevens-Johnson syndrom [se Advarsler og forsiktighetsregler]; øvre luftveisinfeksjon; forhøyelser av leverenzym; pankreatitt.
topp
Narkotikahandel
Kationiske medisiner
Kationiske medikamenter (f.eks. Amilorid, digoksin, morfin, procainamid, kinidin, kinin, ranitidin, triamteren, trimetoprim eller vankomycin) som er eliminert ved renal tubular secretion har teoretisk potensiale for interaksjon med metformin ved å konkurrere om vanlig renal tubular transport systemer. Slik interaksjon mellom metformin og oralt cimetidin har blitt observert hos normale friske frivillige i både enkelt- og multidosemetformin-cimetidin medikamentinteraksjonsstudier, med en 60% økning i topp metformin plasma og fullblodskonsentrasjoner og en 40% økning i plasma og fullblod metformin AUC. Det var ingen endring i eliminasjonshalveringstiden i endosestudien. Metformin hadde ingen effekt på farmakokinetikken til cimetidin. Selv om slike interaksjoner forblir teoretiske (bortsett fra cimetidin), må nøye pasientovervåking og dosejustering av Janumet og / eller interfererende medikament anbefales hos pasienter som tar kationiske medisiner som skilles ut via den proksimale renale tubulære sekretor system.
digoksin
Det var en liten økning i området under kurven (AUC, 11%) og gjennomsnittlig topp legemiddelkonsentrasjon (Cmax, 18%) digoksin med samtidig administrering av 100 mg sitagliptin i 10 dager. Disse økningene anses ikke som sannsynlig å være klinisk meningsfylte. Digoksin, som et kationisk medikament, har potensialet til å konkurrere med metformin for vanlige nyreslangformede transportsystemer, og påvirker således serumkonsentrasjonen av enten digoksin, metformin eller begge deler. Pasienter som får digoksin, bør overvåkes på riktig måte. Ingen dosejustering av digoksin eller Janumet anbefales.
Glyburide
I en enkeltdose-interaksjonsstudie hos diabetes type 2-pasienter, ga samtidig administrering av metformin og glyburid ingen endringer i verken metformins farmakokinetikk eller farmakodynamikk. Nedgang i glyburid AUC og Cmax ble observert, men var svært varierende. Enkeltdosens natur av denne studien og mangelen på sammenheng mellom glyburidblodnivåer og farmakodynamiske effekter gjør den kliniske betydningen av denne interaksjonen usikker.
furosemid
En enkeltdose, metformin-furosemid medikamentinteraksjonsstudie hos friske forsøkspersoner demonstrerte at farmakokinetiske parametere for begge forbindelsene ble påvirket av samtidig administrering. Furosemid økte metforminplasma og blod Cmax med 22% og AUC i blodet med 15%, uten noen signifikant endring i metformin renal clearance. Når administrert med metformin, Cmax og AUC for furosemid var henholdsvis 31% og 12% mindre enn når det ble gitt alene, og terminal halveringstid ble redusert med 32% uten noen signifikant endring i furosemid nyre klarering. Ingen informasjon er tilgjengelig om interaksjonen mellom metformin og furosemid når det administreres sammen kronisk.
nifedipin
En enkeltdose, metformin-nifedipin medikamentinteraksjonstudie hos normale friske frivillige demonstrerte at samtidig administrering av nifedipin økte plasma metformin Cmax og AUC med henholdsvis 20% og 9%, og økte mengden som skilles ut i urinen. Tmax og halveringstiden ble ikke påvirket. Nifedipin ser ut til å styrke absorpsjonen av metformin. Metformin hadde minimale effekter på nifedipin.
Bruk av Metformin med andre legemidler
Enkelte medisiner har en tendens til å produsere hyperglykemi og kan føre til tap av glykemisk kontroll. Disse medisinene inkluderer tiazider og andre vanndrivende midler, kortikosteroider, fenotiaziner, skjoldbruskkjertelprodukter, østrogener, p-piller, fenytoin, nikotinsyre, sympatomimetika, kalsiumkanalblokkerende medisiner, og isoniazid. Når slike medisiner administreres til en pasient som mottar Janumet, bør pasienten følges nøye for å opprettholde tilstrekkelig glykemisk kontroll.
Hos friske frivillige ble farmakokinetikken til metformin og propranolol og metformin og ibuprofen ikke påvirket når de ble administrert samtidig i en-dose interaksjonsstudier.
Metformin er ubetydelig bundet til plasmaproteiner og er derfor mindre sannsynlig å interagere med sterkt proteinbundne medisiner som salisylater, sulfonamider, kloramfenikol og probenecid, sammenlignet med sulfonylurinstoffene, som i stor grad er bundet til serum proteiner.
topp
Bruk i spesifikke befolkninger
Svangerskap
Graviditet kategori B:
Janumet
Det er ingen tilstrekkelige og godt kontrollerte studier på gravide med Janumet eller dets individuelle komponenter; Derfor er sikkerheten til Janumet hos gravide ikke kjent. Janumet skal bare brukes under graviditet hvis det er klart nødvendig.
Merck & Co., Inc. opprettholder et register for å overvåke svangerskapsresultatene til kvinner utsatt for Janumet mens de er gravide. Helsepersonell oppfordres til å rapportere eventuell prenatal eksponering for Janumet ved å ringe Graviditetsregisteret på (800) 986-8999.
Det er ikke utført noen dyreforsøk med de kombinerte produktene i Janumet for å evaluere effekter på reproduksjon. Følgende data er basert på funn i studier utført med sitagliptin eller metformin hver for seg.
sitagliptin
Reproduksjonsstudier er utført på rotter og kaniner. Doser med sitagliptin opp til 125 mg / kg (omtrent 12 ganger eksponering for mennesker ved den maksimale anbefalte humane dosen) svekket ikke fertiliteten eller skadet fosteret. Det er imidlertid ingen tilstrekkelige og godt kontrollerte studier med sitagliptin hos gravide.
Sitagliptin gitt til gravide rotter og kaniner fra svangerskapsdag 6 til 20 (organogenese) var ikke teratogent ved orale doser opp til 250 mg / kg (rotter) og 125 mg / kg (kaniner), eller omtrent 30 og 20 ganger eksponering for mennesker ved den maksimale anbefalte humane dosen (MRHD) på 100 mg / dag basert på AUC sammenligninger. Høyere doser økte forekomsten av misdannelser i ribbeina hos avkom med 1000 mg / kg, eller omtrent 100 ganger eksponering for mennesker ved MRHD.
Sitagliptin administrert til hunnrotter fra svangerskapsdag 6 til amming dag 21 reduserte kroppsvekten hos mannlige og kvinnelige avkom med 1000 mg / kg. Ingen funksjonell eller adferds toksisitet ble observert hos avkom fra rotter.
Placental overføring av sitagliptin gitt til gravide rotter var omtrent 45% på 2 timer og 80% 24 timer etter dosering. Placental overføring av sitagliptin gitt til gravide kaniner var omtrent 66% etter 2 timer og 30% etter 24 timer.
Metforminhydroklorid
Metformin var ikke teratogent hos rotter og kaniner i doser opp til 600 mg / kg / dag. Dette representerer en eksponering på omtrent 2 og 6 ganger den maksimale anbefalte humane daglige dosen på 2000 mg basert på kroppsoverflateareal-sammenligninger for henholdsvis rotter og kaniner. Bestemmelse av fosterkonsentrasjoner demonstrerte en delvis placentabarriere for metformin.
Sykepleiermødre
Det er ikke utført studier på lakterende dyr med de kombinerte komponentene i Janumet. I studier utført med de individuelle komponentene, blir både sitagliptin og metformin utskilt i melken til lakterende rotter. Det er ikke kjent om sitagliptin skilles ut i morsmelk. Fordi mange medisiner skilles ut i morsmelk, bør det utvises forsiktighet når Janumet administreres til en ammende kvinne.
Pediatrisk bruk
Sikkerhet og effektivitet av Janumet hos barn under 18 år er ikke fastslått.
Geriatrisk bruk
Janumet
Fordi sitagliptin og metformin skilles vesentlig ut av nyrene, og fordi aldring kan være assosiert med redusert nyrefunksjon, bør Janumet brukes med forsiktighet når alderen øker. Det bør utvises forsiktighet ved doseutvelgelse og bør være basert på nøye og regelmessig overvåking av nyrefunksjonen. [Se Advarsler og forsiktighetsregler; Klinisk farmakologi.]
sitagliptin
Av det totale antall forsøkspersoner (N = 3884) i kliniske fase II og III studier av sitagliptin, var 725 pasienter 65 år og over, mens 61 pasienter var 75 år og over. Ingen generelle forskjeller i sikkerhet eller effektivitet ble observert mellom personer 65 år og over og yngre. Mens denne og andre rapporterte kliniske erfaringer ikke har identifisert forskjeller i svar mellom eldre og yngre pasienter, kan ikke større følsomhet hos noen eldre individer være utelukket.
Metforminhydroklorid
Kontrollerte kliniske studier av metformin inkluderte ikke tilstrekkelig antall eldre pasienter til å avgjøre om de responderer annerledes fra yngre pasienter, selv om annen rapportert klinisk erfaring ikke har identifisert forskjeller i svar mellom eldre og unge pasienter. Metformin skal bare brukes til pasienter med normal nyrefunksjon. Innledende og vedlikeholdsdosering av metformin bør være konservativ hos pasienter med avansert alder, på grunn av potensialet for nedsatt nyrefunksjon i denne populasjonen. Enhver dosejustering bør baseres på en nøye vurdering av nyrefunksjonen. [Se Kontra; Advarsler og forsiktighetsregler; og Klinisk farmakologi.]
topp
Overdose
sitagliptin
Under kontrollerte kliniske studier hos friske personer ble enkeltdoser opp til 800 mg sitagliptin gitt. Maksimal gjennomsnittlig økning i QTc på 8,0 msek ble observert i en studie i en dose på 800 mg sitagliptin, en middeleffekt som ikke anses som klinisk viktig [se Klinisk farmakologi]. Det er ingen erfaring med doser over 800 mg hos mennesker. I fase I studier med flere doser var det ingen doserelaterte kliniske bivirkninger observert med sitagliptin med doser på opptil 400 mg per dag i perioder på opp til 28 dager.
I tilfelle en overdose er det rimelig å benytte de vanlige støttende tiltak, for eksempel fjerne uabsorbert materiale fra mage-tarmkanalen kanal, benytte klinisk overvåking (inkludert oppnåelse av et elektrokardiogram), og innføre støttende terapi som indikert av pasientens kliniske status.
Sitagliptin er beskjedent dialyserbar. I kliniske studier ble omtrent 13,5% av dosen fjernet i løpet av en 3- til 4-timers hemodialysesession. Langvarig hemodialyse kan vurderes hvis det er klinisk hensiktsmessig. Det er ikke kjent om sitagliptin kan dialyseres ved peritonealdialyse.
Metforminhydroklorid
Overdosering av metforminhydroklorid har skjedd, inkludert inntak av mengder større enn 50 gram. Hypoglykemi ble rapportert i omtrent 10% av tilfellene, men det er ikke påvist noen årsakssammenheng med metforminhydroklorid. Melkeacidose er rapportert i omtrent 32% av tilfeller av overdosering med metformin [se Advarsler og forsiktighetsregler]. Metformin er dialyserbar med en klaring på opptil 170 ml / min under gode hemodynamiske forhold. Derfor kan hemodialyse være nyttig for fjerning av akkumulert medikament fra pasienter hvor mistanke om overdosering av metformin.
topp
Beskrivelse
Janumet (sitagliptin / metformin HCl) tabletter inneholder to orale antihyperglykemiske medisiner som brukes til behandling av diabetes type 2: sitagliptin og metforminhydroklorid.
sitagliptin
Sitagliptin er en oralt aktiv hemmer av dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) enzym. Sitagliptin er til stede i Janumet tabletter i form av sitagliptin fosfatmonohydrat. Sitagliptin fosfatmonohydrat er kjemisk beskrevet som 7 - [(3R) - 3 - amino - 1 - okso - 4 - (2,4,5 - trifluorfenyl) butyl] - 5,6,7,8 - tetrahydro - 3 - (trifluormetyl) - 1,2,4 - triazolo [4,3 - a] pyrazinfosfat (1: 1) monohydrat med en empirisk formel Av c16H15F6N5ÅH3PO4-H2O og en molekylvekt på 523,32. Strukturformelen er:
Sitagliptin fosfatmonohydrat er et hvitt til off-white, krystallinsk, ikke-hygroskopisk pulver. Det er oppløselig i vann og N, N-dimetylformamid; litt løselig i metanol; veldig lite løselig i etanol, aceton og acetonitril; og uoppløselig i isopropanol og isopropylacetat.
Metforminhydroklorid
Metforminhydroklorid (N, N-dimetylimidodikarbonimidisk diamidhydroklorid) er ikke kjemisk eller farmakologisk relatert til noen andre klasser av orale antihyperglykemiske midler. Metforminhydroklorid er en hvit til off-white krystallinsk forbindelse med en molekylformel av C4H11N5-HCl og en molekylvekt på 165,63. Metforminhydroklorid er fritt oppløselig i vann og er praktisk talt uoppløselig i aceton, eter og kloroform. PKen av metformin er 12,4. PH i en 1% vandig løsning av metforminhydroklorid er 6,68. Strukturformelen er som vist:
Janumet
Janumet er tilgjengelig for oral administrering som tabletter som inneholder 64,25 mg sitagliptinfosfatmonohydrat og metforminhydrokloridekvivalent til: 50 mg sitagliptin som fri base og 500 mg metforminhydroklorid (Janumet 50 mg / 500 mg) eller 1000 mg metforminhydroklorid (Janumet 50 mg / 1000 mg). Hver filmdrasjerte tablett med Janumet inneholder følgende inaktive ingredienser: mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, natriumlaurylsulfat og natriumstearylfumarat. I tillegg inneholder filmbelegget følgende inaktive ingredienser: polyvinylalkohol, polyetylenglykol, talkum, titandioksyd, rød jernoksid og svart jernoksyd.
topp
Klinisk farmakologi
Virkningsmekanismen
Janumet
Janumet kombinerer to antihyperglykemiske midler med komplementære virkningsmekanismer for å forbedre glykemisk kontroll hos pasienter med diabetes type 2: sitagliptin, en dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) -inhibitor, og metforminhydroklorid, et medlem av biguanid klasse.
sitagliptin
Sitagliptin er en DPP-4-hemmer, som antas å utøve sine handlinger hos pasienter med diabetes type 2 ved å bremse inaktiveringen av inkretinhormoner. Konsentrasjonen av de aktive intakte hormonene økes med sitagliptin, og øker og forlenger virkningen av disse hormonene. Incretinhormoner, inkludert glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) og glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid (GIP), frigjøres av tarmen gjennom dagen, og nivåene økes som respons til et måltid. Disse hormonene inaktiveres raskt av enzymet DPP-4. Inkretinene er en del av et endogent system som er involvert i den fysiologiske reguleringen av glukosehomeostase. Når glukosekonsentrasjonen i blodet er normal eller forhøyet, øker GLP-1 og GIP insulinsyntese og frigjøres fra beta-celler i bukspyttkjertelen ved intracellulære signalveier som involverer syklisk AMP. GLP-1 senker også glukagon-sekresjon fra alfaceller i bukspyttkjertelen, noe som fører til redusert glukoseproduksjon i leveren. Ved å øke og forlenge aktive incretinnivåer, øker sitagliptin insulinfrigjøringen og reduserer glukagonnivået i sirkulasjonen på en glukoseavhengig måte. Sitagliptin viser selektivitet for DPP-4 og hemmer ikke DPP-8 eller DPP-9 aktivitet in vitro i konsentrasjoner som tilsvarer de fra terapeutiske doser.
Metforminhydroklorid
Metformin er et antihyperglykemisk middel som forbedrer glukosetoleransen hos pasienter med diabetes type 2, og reduserer både basal og postprandial plasmaglukose. Dets farmakologiske virkningsmekanismer er forskjellige fra andre klasser av orale antihyperglykemiske midler. Metformin reduserer glukoseproduksjonen i leveren, reduserer intestinal absorpsjon av glukose og forbedrer insulinfølsomheten ved å øke perifert glukoseopptak og utnyttelse. I motsetning til sulfonylurinstoffer, produserer metformin ikke hypoglykemi hos verken pasienter med type 2-diabetes eller normale personer (unntatt under spesielle omstendigheter [se Advarsler og forsiktighetsregler]) og forårsaker ikke hyperinsulinemi. Med metforminbehandling forblir insulinsekresjonen uendret mens fastende insulinnivå og dagen lang plasma-insulinrespons faktisk kan avta.
12.2 Farmakodynamikk
sitagliptin
Generell
Hos pasienter med diabetes type 2 førte administrering av sitagliptin til hemming av DPP-4 enzymaktivitet i en 24-timers periode. Etter en oral glukosebelastning eller et måltid, resulterte denne DPP-4-hemming i en 2- til 3 ganger økning i sirkulasjonsnivåer av aktiv GLP-1 og GIP, reduserte glukagonkonsentrasjoner, og økt respons på insulinfrigjøring for glukose, noe som resulterte i høyere C-peptid og insulin konsentrasjoner. Økningen i insulin med reduksjonen i glukagon var assosiert med lavere faste glukosekonsentrasjoner og redusert glukoseutflukt etter en oral glukosebelastning eller et måltid.
Sitagliptin og Metformin hydrochloride Samtidig administrering
I en to-dagers studie på friske personer økte sitagliptin alene aktive GLP-1-konsentrasjoner, mens metformin alene økte den aktive og totale GLP-1-konsentrasjonen i tilsvarende grad. Samtidig administrering av sitagliptin og metformin hadde en additiv effekt på aktive GLP-1-konsentrasjoner. Sitagliptin, men ikke metformin, økte aktive GIP-konsentrasjoner. Det er uklart hva disse funnene betyr for endringer i glykemisk kontroll hos pasienter med type 2-diabetes.
I studier med friske personer senket sitagliptin ikke blodsukkeret eller forårsaket hypoglykemi.
Hjertelektrofysiologi
I en randomisert, placebokontrollert crossover-studie ble 79 friske forsøkspersoner administrert en oral oral dose sitagliptin 100 mg, sitagliptin 800 mg (8 ganger anbefalt dose) og placebo. Ved den anbefalte dosen på 100 mg var det ingen effekt på QTc-intervallet oppnådd ved den høye plasmakonsentrasjonen, eller på noe annet tidspunkt i løpet av studien. Etter 800 mg-dosen var den maksimale økningen i placebokorrigert gjennomsnittlig endring i QTc fra baseline 3 timer etter dosering 8,0 msek. Denne økningen anses ikke for å være klinisk signifikant. Ved 800 mg-dosen var maksimale plasmakonsentrasjoner av sitagliptin omtrent 11 ganger høyere enn toppkonsentrasjonene etter en dose på 100 mg.
Hos pasienter med diabetes type 2 administrert sitagliptin 100 mg (N = 81) eller sitagliptin 200 mg (N = 63) daglig, der var ingen meningsfulle endringer i QTc-intervall basert på EKG-data oppnådd på tidspunktet for forventet toppplasma konsentrasjon.
farmakokinetikk
Janumet
Resultatene fra en bioekvivalensstudie hos friske forsøkspersoner demonstrerte at Janumet (sitagliptin / metformin HCl) 50 mg / 500 mg og 50 mg / 1000 mg kombinasjonstabletter er bioekvivalent med samtidig administrering av tilsvarende doser sitagliptin (JANUVIA™2) og metforminhydroklorid som individuelle tabletter.
absorpsjon
sitagliptin
Den absolutte biotilgjengeligheten av sitagliptin er omtrent 87%. Samtidig administrering av et fettrikt måltid med sitagliptin hadde ingen effekt på farmakokinetikken til sitagliptin.
Metforminhydroklorid
Den absolutte biotilgjengeligheten av en metforminhydroklorid 500 mg tablett gitt under fasteforhold er omtrent 50-60%. Studier som bruker enkle orale doser metforminhydroklorid tabletter 500 mg til 1500 mg og 850 mg til 2550 mg, indikerer at det er mangel på doseproporsjonalitet med økende doser, noe som skyldes redusert absorpsjon snarere enn en endring i eliminering. Mat reduserer omfanget av og forsinker absorpsjonen av metformin litt, som vist med omtrent 40% lavere gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon (Cmax), et 25% lavere område under plasmakonsentrasjonen versus tidskurven (AUC), og en 35-minutters forlengelse av tiden til topp plasmakonsentrasjon (T)max) etter administrering av en enkelt 850 mg tablett metformin sammen med mat, sammenlignet med samme tablettstyrke som ble gitt fastende. Den kliniske relevansen av disse synkelsene er ukjent.
Fordeling
sitagliptin
Gjennomsnittlig distribusjonsvolum i jevn tilstand etter en enkelt 100 mg intravenøs dose sitagliptin til friske personer er omtrent 198 liter. Fraksjonen av sitagliptin som er reversibelt bundet til plasmaproteiner er lav (38%).
Metforminhydroklorid
Det tilsynelatende distribusjonsvolumet (V / F) av metformin etter enkle orale doser metforminhydrokloridtabletter, var 850 mg i gjennomsnitt 654 ± 358 L. Metformin er ubetydelig bundet til plasmaproteiner, i motsetning til sulfonylurea, som er mer enn 90% proteinbundet. Metformin-partisjoner i erytrocytter, mest sannsynlig som en funksjon av tiden. Ved vanlige kliniske doser og doseplaner for metforminhydroklorid-tabletter oppnås plasmakonsentrasjonen av metformin i løpet av 24-48 timer og er generelt
metabolisme
sitagliptin
Omtrent 79% av sitagliptin skilles ut uendret i urinen, og metabolismen er en mindre eliminasjonsvei.
Etter en [14C] sitagliptin oral dose, omtrent 16% av radioaktiviteten ble utskilt som metabolitter av sitagliptin. Seks metabolitter ble påvist ved spornivå og forventes ikke å bidra til plasma-DPP-4-hemmende aktivitet av sitagliptin. In vitro-studier indikerte at det primære enzymet som var ansvarlig for den begrensede metabolismen av sitagliptin var CYP3A4, med bidrag fra CYP2C8.
Metforminhydroklorid
Intravenøse enkeltdosestudier hos normale forsøkspersoner viser at metformin skilles ut uendret i urin og gjennomgår ikke levermetabolisme (ingen metabolitter er blitt identifisert hos mennesker) og heller ikke gallegang utskillelse.
utskillelse
sitagliptin
Etter administrering av en muntlig [14C] sitagliptindose til friske personer, omtrent 100% av den administrerte radioaktiviteten ble eliminert i avføring (13%) eller urin (87%) innen en uke etter dosering. Den tilsynelatende terminalen t1/2 etter en 100 mg oral dose sitagliptin var omtrent 12,4 timer og renal clearance var ca. 350 ml / min.
Eliminering av sitagliptin skjer først og fremst via renal utskillelse og involverer aktiv tubulær sekresjon. Sitagliptin er et underlag for human organisk anion transporter-3 (hOAT-3), som kan være involvert i renal eliminering av sitagliptin. Den kliniske relevansen av hOAT-3 i sitagliptintransport er ikke fastslått. Sitagliptin er også et underlag av p-glykoprotein, som også kan være involvert i å formidle renal eliminering av sitagliptin. Cyklosporin, en p-glykoproteinhemmer, reduserte imidlertid ikke renal clearance av sitagliptin.
Metforminhydroklorid
Nyreclearance er omtrent 3,5 ganger større enn kreatininclearance, noe som indikerer at tubulær sekresjon er den viktigste ruten for eliminering av metformin. Etter oral administrering elimineres omtrent 90% av det absorberte medikamentet via nyreveien i løpet av de første 24 timene, med en plasmahalveringstid på omtrent 6,2 timer. I blod er eliminasjonshalveringstiden omtrent 17,6 timer, noe som antyder at erytrocyttmassen kan være et distribusjonsrom.
Spesielle befolkninger
Nedsatt nyrefunksjon
Janumet
Janumet skal ikke brukes til pasienter med nedsatt nyrefunksjon [se Kontra; Advarsler og forsiktighetsregler].
sitagliptin
Det ble observert en omtrent dobbelt økning i plasma AUC for sitagliptin hos pasienter med moderat nyreinsuffisiens, og en omtrent fire ganger økning ble observert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon inkludert pasienter med ESRD på hemodialyse, sammenlignet med normal sunn kontroll fag.
Metforminhydroklorid
Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (basert på målt kreatininclearance), plasma og halveringstid i blodet av metformin er langvarig og nyreclearance reduseres i forhold til reduksjonen i kreatinin klarering.
Nedsatt leverfunksjon
sitagliptin
Hos pasienter med moderat leverinsuffisiens (Child-Pugh score 7 til 9), gjennomsnitt AUC og Cmax av sitagliptin økte henholdsvis ca. 21% og 13% sammenlignet med sunne matchede kontroller etter administrering av en enkelt 100 mg dose sitagliptin. Disse forskjellene anses ikke for å være klinisk betydningsfulle.
Det er ingen klinisk erfaring hos pasienter med alvorlig leverinsuffisiens (Child-Pugh-score> 9).
Metforminhydroklorid
Det er ikke utført farmakokinetiske studier av metformin hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.
Kjønn
sitagliptin
Kjønn hadde ingen klinisk meningsfull effekt på farmakokinetikken til sitagliptin basert på en kompositt analyse av farmakokinetiske fase I-data og farmakokinetisk populasjonsanalyse av fase I og fase II data.
Metforminhydroklorid
Metformins farmakokinetiske parametere skilte seg ikke signifikant mellom normale personer og pasienter med diabetes type 2 når de ble analysert i henhold til kjønn. Tilsvarende, i kontrollerte kliniske studier på pasienter med diabetes type 2, var den antihyperglykemiske effekten av metformin sammenlignbar hos menn og kvinner.
geriatrisk
sitagliptin
Når det tas hensyn til alderseffekten på nyrefunksjonen, hadde alderen alene ikke klinisk meningsfull innvirkning på farmakokinetikken til sitagliptin basert på populasjonsfarmakokinetikk analyse. Eldre personer (65 til 80 år) hadde omtrent 19% høyere plasmakonsentrasjon av sitagliptin sammenlignet med yngre personer.
Metforminhydroklorid
Begrensede data fra kontrollerte farmakokinetiske studier av metformin hos friske eldre personer antyder at total plasmaclearance av metformin er redusert, halveringstiden er forlenget, og Cmax økes, sammenlignet med sunne unge forsøkspersoner. Av disse dataene ser det ut til at endringen i metformin farmakokinetikk med aldring primært er forklart av en endring i nyrefunksjon (se GLUCOPHAGE3 foreskrive informasjon: KLINISK FARMAKOLOGI, Spesielle befolkninger, geriatri).
Janumet-behandling bør ikke startes hos pasienter på 80 år, med mindre måling av kreatininclearance viser at nyrefunksjonen ikke er redusert [se Advarsler og forsiktighetsregler].
Pediatrisk
Ingen studier med Janumet er utført på barn.
Løp
sitagliptin
Rase hadde ingen klinisk meningsfull effekt på farmakokinetikken til sitagliptin basert på en sammensatt analyse av tilgjengelige farmakokinetiske data, inkludert forsøkspersoner med hvite, latinamerikanske, svarte, asiatiske og andre raser grupper.
Metforminhydroklorid
Det er ikke utført studier av farmakokinetiske parametere av metformin i henhold til rase. I kontrollerte kliniske studier av metformin hos pasienter med diabetes type 2, var den antihyperglykemiske effekten sammenlignbar hos hvite (n = 249), svarte (n = 51) og Hispanics (n = 24).
Body Mass Index (BMI)
sitagliptin
Kroppsmasseindeks hadde ingen klinisk meningsfull effekt på farmakokinetikken til sitagliptin basert på en kompositt analyse av farmakokinetiske fase I-data og farmakokinetisk populasjonsanalyse av fase I og fase II data.
Narkotikahandel
Sitagliptin og Metformin hydrochloride
Samtidig administrering av flere doser sitagliptin (50 mg) og metformin (1000 mg) gitt to ganger daglig gjorde ikke meningsfullt endre farmakokinetikken til verken sitagliptin eller metformin hos pasienter med type 2 diabetes.
Farmakokinetiske medikamentinteraksjonsstudier med Janumet er ikke utført; Imidlertid har slike studier blitt utført med de individuelle komponentene i Janumet (sitagliptin og metforminhydroklorid).
sitagliptin
In vitro vurdering av medikamentinteraksjoner
Sitagliptin er ikke en hemmer av CYP-isozymer CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 eller 2B6, og er ikke en inducer av CYP3A4. Sitagliptin er et p-glykoproteinsubstrat, men hemmer ikke p-glykoproteinformidlet transport av digoksin. Basert på disse resultatene anses sitagliptin usannsynlig å forårsake interaksjoner med andre medisiner som benytter disse traséene.
Sitagliptin er ikke i stor grad bundet til plasmaproteiner. Derfor er sitagliptins tilbøyelighet til å være involvert i klinisk meningsfulle legemiddelinteraksjoner mediert av plasmaproteinbindingsforskyvning veldig lav.
In Vivo vurdering av medikamentinteraksjoner
Effekt av sitagliptin på andre legemidler
I kliniske studier, som beskrevet nedenfor, forandret ikke sitagliptin farmakokinetikken til metformin, glyburid, simvastatin, rosiglitazon, warfarin eller oral prevensjonsmidler, som gir in vivo bevis på lav tilbøyelighet til å forårsake medikamentell interaksjon med substrater av CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 og organisk kationisk transportør (OCT).
Digoksin: Sitagliptin hadde en minimal effekt på farmakokinetikken til digoksin. Etter administrering av 0,25 mg digoksin samtidig med 100 mg sitagliptin daglig i 10 dager, ble plasma-AUC for digoksin økt med 11%, og plasma Cmax med 18%.
Sulfonylurea: Endosefarmakokinetikk av glyburid, et CYP2C9-substrat, ble ikke meningsfullt endret hos personer som fikk flere doser sitagliptin. Klinisk meningsfulle interaksjoner kan ikke forventes med andre sulfonylurinstoffer (f.eks. Glipizid, tolbutamid og glimepirid) som, i likhet med glyburid, først og fremst elimineres av CYP2C9 [se Advarsler og forsiktighetsregler].
Simvastatin: Endosefarmakokinetikk av simvastatin, et CYP3A4-substrat, ble ikke meningsfullt endret hos personer som fikk flere daglige doser sitagliptin. Derfor er sitagliptin ikke en hemmer av CYP3A4-mediert metabolisme.
Tiazolidinedioner: Endosefarmakokinetikk av rosiglitazon ble ikke meningsfullt endret hos forsøkspersoner mottar flere daglige doser sitagliptin, noe som indikerer at sitagliptin ikke er en hemmer av CYP2C8-mediert metabolisme.
Warfarin: Flere daglige doser sitagliptin forandret ikke meningsfylt farmakokinetikken, som målt ved måling av S (-) eller R (+) warfarinantiomerer, eller farmakodynamikk (som vurdert ved måling av protrombin INR) av en enkelt dose av warfarin. Fordi S (-) warfarin primært metaboliseres av CYP2C9, støtter disse dataene også konklusjonen at sitagliptin ikke er en CYP2C9-hemmer.
Orale prevensjonsmidler: Samtidig administrering med sitagliptin forandret ikke meningsfylt farmakokinetikk av norethindrone eller ethinylestradiol.
Effekt av andre legemidler på Sitagliptin
Kliniske data beskrevet nedenfor antyder at sitagliptin ikke er mottakelig for klinisk meningsfulle interaksjoner av medisiner som administreres samtidig.
Syklosporin: En studie ble utført for å vurdere effekten av cyklosporin, en potent hemming av p-glykoprotein, på farmakokinetikken til sitagliptin. Samtidig administrering av en enkelt 100 mg oral dose sitagliptin og en enkel 600 mg oral dose cyclosporin økte AUC og Cmax henholdsvis omtrent 29% og 68% sitagliptin. Disse beskjedne endringene i farmakokinetikk for sitagliptin ble ikke ansett for å være klinisk betydningsfulle. Nyreclearance av sitagliptin ble heller ikke meningsfullt endret. Derfor kan det ikke forventes meningsfulle interaksjoner med andre p-glykoproteininhibitorer.
Metforminhydroklorid
[Se Narkotikahandel]
topp
Ikke-klinisk toksikologi
Karsinogenese, mutagenese, svekkelse av fruktbarhet
Janumet
Det er ikke utført noen dyreforsøk med de kombinerte produktene i Janumet for å evaluere karsinogenese, mutagenese eller nedsatt fruktbarhet. Følgende data er basert på funnene i studier med sitagliptin og metformin hver for seg.
sitagliptin
En to-års karsinogenisitetsstudie ble utført på hann- og hunnrotter gitt orale doser sitagliptin på 50, 150 og 500 mg / kg / dag. Det var en økt forekomst av kombinert leveradenom / karsinom hos menn og kvinner og leverkarsinom hos kvinner med 500 mg / kg. Denne dosen resulterer i eksponeringer omtrent 60 ganger den menneskelige eksponeringen ved den maksimale anbefalte daglige voksne humane dosen (MRHD) på 100 mg / dag basert på AUC-sammenligninger. Leversvulster ble ikke observert ved 150 mg / kg, omtrent 20 ganger den menneskelige eksponeringen ved MRHD. En to-års karsinogenisitetsstudie ble utført på hann- og hunnmus som fikk orale doser sitagliptin på 50, 125, 250 og 500 mg / kg / dag. Det var ingen økning i forekomsten av svulster i noe organ opp til 500 mg / kg, omtrent 70 ganger menneskelig eksponering ved MRHD. Sitagliptin var ikke mutagent eller klastogent med eller uten metabolsk aktivering i Ames-bakterien mutagenisitetsanalyse, en kinesisk hamster eggstokk (CHO) kromosomavvikelsesanalyse, en in vitro cytogenetisk analyse i CHO, en in vitro rotte-hepatocytt-DNA-alkalisk elueringsanalyse og en in vivo mikronukleus analyse.
I fertilitetsundersøkelser hos rotter med orale sonde-doser på 125, 250 og 1000 mg / kg ble hannene behandlet i 4 uker før parring, under parring, opp til planlagt avslutning (omtrent 8 uker totalt), og kvinner ble behandlet 2 uker før parring gjennom svangerskap dag 7. Ingen bivirkninger på fertiliteten ble observert ved 125 mg / kg (omtrent 12 ganger eksponering for mennesker ved MRHD på 100 mg / dag basert på AUC-sammenligninger). Ved høyere doser ble ikke-doserelaterte økte resorpsjoner hos kvinner observert (ca. 25 og 100 ganger eksponering hos mennesker ved MRHD basert på AUC-sammenligning).
Metforminhydroklorid
Langvarige kreftfremkallende studier er blitt utført på rotter (doseringsvarighet 104 uker) og mus (doseringsvarighet på 91 uker) i doser til og med 900 mg / kg / dag og 1500 mg / kg / dag, henholdsvis. Disse dosene er begge omtrent fire ganger den maksimale anbefalte menneskelige daglige dosen på 2000 mg basert på sammenligninger av kroppsoverflaten. Ingen bevis for kreftfremkallende egenskaper med metformin ble funnet hos hverken hann- eller hunnmus. Tilsvarende ble det ikke observert noe tumorigenisk potensiale med metformin hos hannrotter. Det var imidlertid en økt forekomst av godartede stromale livmor-polypper hos hunnrotter behandlet med 900 mg / kg / dag.
Det var ingen bevis for et mutagent potensial av metformin i følgende in vitro tester: Ames test (S. typhimurium), genmutasjonstest (lymfomceller fra mus), eller kromosomavvikstest (humane lymfocytter). Resultatene i in vivo-mikronukleustesten i mus var også negative. Fruktbarhet av hann- eller hunnrotter ble ikke påvirket av metformin når det ble gitt i doser så høye som 600 mg / kg / dag, som er omtrent tre ganger den maksimale anbefalte menneskelige daglige dosen basert på kroppsoverflaten sammenligninger.
topp
Kliniske studier
Samtidig administrering av sitagliptin og metformin er undersøkt hos pasienter med diabetes type 2 som er utilstrekkelig kontrollert på diett og trening og i kombinasjon med glimepirid.
Det har ikke vært utført kliniske effektstudier med Janumet; Imidlertid ble bioekvivalens mellom Janumet og samtidig administrert sitagliptin og metforminhydrokloridtabletter vist.
Sitagliptin og Metformin Samtidig administrering hos pasienter med diabetes type 2 utilstrekkelig kontrollert på kosthold og trening
Totalt 1091 pasienter med diabetes type 2 og utilstrekkelig glykemisk kontroll på kosthold og trening deltok i en 24-ukers periode, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert faktoriell studie designet for å vurdere effekten av sitagliptin og metformin samtidig administrasjon. Pasienter med et antihyperglykemisk middel (N = 541) gjennomgikk en diett-, trenings- og medikamentutvaskingsperiode på opptil 12 ukers varighet. Etter utvaskingsperioden ble pasienter med utilstrekkelig glykemisk kontroll (A1C 7,5% til 11%) randomisert etter å ha fullført en 2 ukers enkeltblind placebo-innkjøringsperiode. Pasienter som ikke fikk antihyperglykemiske midler ved studieinngang (N = 550) med utilstrekkelig glykemisk kontroll (A1C 7,5% til 11%) gikk øyeblikkelig inn i den 2-ukers enkeltblinde placebo-innkjøringsperioden og ble deretter randomisert. Omtrent like antall pasienter ble randomisert til å få placebo, 100 mg sitagliptin en gang daglig, 500 mg eller 1000 mg metformin to ganger daglig, eller 50 mg sitagliptin to ganger daglig i kombinasjon med 500 mg eller 1000 mg metformin to ganger daglig. Pasienter som ikke klarte å oppfylle spesifikke glykemiske mål under studien, ble behandlet med glyburid (glibenklamid) redning.
Sitagliptin og metformin samadministrasjon ga signifikante forbedringer i A1C, FPG og 2-timers PPG sammenlignet med placebo, til metformin alene og til sitagliptin alene (tabell 3, figur 1). Gjennomsnittlig reduksjon fra baseline i A1C var generelt større for pasienter med høyere baseline A1C-verdier. For pasienter som ikke hadde et antihyperglykemisk middel ved innreise av studien, var gjennomsnittlig reduksjon fra basislinjen i A1C: sitagliptin 100 mg en gang daglig, -1,1%; metformin 500 mg bud, -1,1%; metformin 1000 mg bud, -1,2%; sitagliptin 50 mg bud med metformin 500 mg bud, -1,6%; sitagliptin 50 mg bud med metformin 1000 mg bud, -1,9%; og for pasienter som får placebo, -0,2%. Lipideffekter var generelt nøytrale. Nedgangen i kroppsvekt i gruppene som ble gitt sitagliptin i kombinasjon med metformin var lik den i gruppene som ble gitt metformin alene eller placebo.
Tabell 3: Glykemiske parametere ved endelig besøk (24-ukers studie) for sitagliptin og metformin, alene og i kombinasjon hos pasienter med type 2-diabetes utilstrekkelig kontrollert med kosthold og trening *
placebo |
sitagliptin 100 mg QD |
metformin 500 mg bud |
metformin 1000 mg bud |
sitagliptin 50 mg bud + metformin 500 mg bud |
sitagliptin 50 mg bud + metformin 1000 mg bud |
|
| ||||||
| A1C (%) | N = 165 | N = 175 | N = 178 | N = 177 | N = 183 | N = 178 |
| Baseline (gjennomsnitt) | 8.7 | 8.9 | 8.9 | 8.7 | 8.8 | 8.8 |
| Endring fra grunnlinjen (justert gjennomsnitt†) | 0.2 | -0.7 | -0.8 | -1.1 | -1.4 | -1.9 |
| Forskjell fra placebo (justert middel†) (95% CI) |
-0.8c (-1.1, -0.6) |
-1.0c (-1.2, -0.8) |
-1.3c (-1.5, -1.1) |
-1.6c (-1.8, -1.3) |
-2.1c (-2.3, -1.8) |
|
| Pasienter (%) som oppnår A1C <7% | 15 (9%) | 35 (20%) | 41 (23%) | 68 (38%) | 79 (43%) | 118 (66%) |
| % Pasienter som mottar redningsmedisiner | 32 | 21 | 17 | 12 | 8 | 2 |
| FPG (mg / dL) | N = 169 | N = 178 | N = 179 | N = 179 | N = 183 | N = 180 |
| Baseline (gjennomsnitt) | 196 | 201 | 205 | 197 | 204 | 197 |
| Endring fra grunnlinjen (justert gjennomsnitt†) | 6 | -17 | -27 | -29 | -47 | -64 |
| Forskjell fra placebo (justert middel†) (95% CI) |
-23c (-33, -14) |
-33c (-43, -24) |
-35c (-45, -26) |
-53c (-62, -43) |
-70c (-79, -60) |
|
| 2-timers PPG (mg / dL) | N = 129 | N = 136 | N = 141 | N = 138 | N = 147 | N = 152 |
| Baseline (gjennomsnitt) | 277 | 285 | 293 | 283 | 292 | 287 |
| Endring fra grunnlinjen (justert gjennomsnitt†) | 0 | -52 | -53 | -78 | -93 | -117 |
| Forskjell fra placebo (justert middel†) (95% CI) |
-52c (-67, -37) |
-54c (-69, -39) |
-78c (-93, -63) |
-93c (-107, -78) |
-117c (-131, -102) |
Figur 1: Gjennomsnittlig endring fra baseline for A1C (%) over 24 uker med Sitagliptin og Metformin, alene og i kombinasjon hos pasienter med type 2-diabetes utilstrekkelig kontrollert med kosthold og trening
I tillegg inkluderte denne studien pasienter (N = 117) med mer alvorlig hyperglykemi (A1C> 11% eller blod glukose> 280 mg / dL) som ble behandlet med to ganger daglig open-label sitagliptin 50 mg og metformin 1000 mg. I denne gruppen pasienter var gjennomsnittlig baseline-A1C-verdi 11,2%, gjennomsnittlig FPG var 314 mg / dL, og gjennomsnittlig 2-timers PPG var 441 mg / dL. Etter 24 uker ble det observert gjennomsnittlig reduksjon fra baseline på -2,9% for A1C, -127 mg / dL for FPG og -208 mg / dL for 2 timers PPG.
Innledende kombinasjonsbehandling eller vedlikehold av kombinasjonsbehandling bør individualiseres og overlates til helsevesenets skjønn.
Sitagliptin tilleggsterapi hos pasienter med type 2 diabetes utilstrekkelig kontrollert med Metformin alene
Totalt 701 pasienter med diabetes type 2 deltok i en 24-ukers, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie designet for å vurdere effekten av sitagliptin i kombinasjon med metformin. Pasienter som allerede hadde metformin (N = 431) i en dose på minst 1500 mg per dag, ble randomisert etter å ha fullført en 2 ukers enkeltblind placebo-innkjøringsperiode. Pasienter på metformin og et annet antihyperglykemisk middel (N = 229) og pasienter som ikke har noen antihyperglykemiske midler (av terapi i minst 8 uker, N = 41) ble randomisert etter en innkjøringsperiode på omtrent 10 uker på metformin (i en dose på minst 1500 mg per dag) i monoterapi. Pasientene ble randomisert til tilsetning av enten 100 mg sitagliptin eller placebo, administrert en gang daglig. Pasienter som ikke klarte å oppfylle spesifikke glykemiske mål under studiene, ble behandlet med pioglitazon-redning.
I kombinasjon med metformin ga sitagliptin signifikante forbedringer i A1C, FPG og 2-timers PPG sammenlignet med placebo med metformin (tabell 4). Glykemisk terapi for redning ble brukt hos 5% av pasientene som ble behandlet med sitagliptin 100 mg og 14% av pasientene som ble behandlet med placebo. En lignende reduksjon i kroppsvekt ble observert for begge behandlingsgruppene.
Tabell 4: Glykemiske parametere ved endelig besøk (24-ukers studie) av Sitagliptin i tilleggskombinasjonsterapi med Metformin *
| Sitagliptin 100 mg QD + Metformin |
placebo + Metformin |
|
| ||
| A1C (%) | N = 453 | N = 224 |
| Baseline (gjennomsnitt) | 8.0 | 8.0 |
| Endring fra grunnlinjen (justert gjennomsnitt†) | -0.7 | -0.0 |
| Forskjell fra placebo + metformin (justert middel†) (95% CI) |
-0.7c (-0.8, -0.5) |
|
| Pasienter (%) som oppnår A1C <7% | 213 (47%) | 41 (18%) |
| FPG (mg / dL) | N = 454 | N = 226 |
| Baseline (gjennomsnitt) | 170 | 174 |
| Endring fra grunnlinjen (justert gjennomsnitt†) | -17 | 9 |
| Forskjell fra placebo + metformin (justert middel†) (95% CI) |
-25c (-31, -20) |
|
| 2-timers PPG (mg / dL) | N = 387 | N = 182 |
| Baseline (gjennomsnitt) | 275 | 272 |
| Endring fra grunnlinjen (justert gjennomsnitt†) | -62 | -11 |
| Forskjell fra placebo + metformin (justert middel†) (95% CI) |
-51c (-61, -41) |
Sitagliptin tilleggsterapi hos pasienter med diabetes type 2 utilstrekkelig kontrollert på kombinasjonen av Metformin og Glimepiride
Totalt 441 pasienter med type 2-diabetes deltok i en 24-ukers, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie designet for å vurdere effekten av sitagliptin i kombinasjon med glimepirid, med eller uten metformin. Pasientene gikk inn i en innkjøringsperiode på glimepirid (â € 4 mg per dag) alene eller glimepirid i kombinasjon med metformin (â € 1500 mg per dag). Etter en dosetitrering og dosestabil innkjøringsperiode på opptil 16 uker og en 2 ukers placebo-innkjøringsperiode, var pasienter med utilstrekkelig glykemisk kontroll (A1C 7,5 til 10,5%) ble randomisert til tilsetning av enten 100 mg sitagliptin eller placebo, administrert en gang daglig. Pasienter som ikke klarte å oppfylle spesifikke glykemiske mål under studiene, ble behandlet med pioglitazon-redning.
Pasienter som fikk sitagliptin med metformin og glimepirid hadde signifikante forbedringer i A1C og FPG sammenlignet med pasienter som fikk placebo med metformin og glimepirid (tabell 5), med gjennomsnittlig reduksjon fra basislinjen i forhold til placebo i A1C på -0,9% og i FPG på -21 mg / dl. Redningsterapi ble brukt hos 8% av pasientene som ble behandlet med sitagliptin 100 mg og 29% av pasientene som ble behandlet med tilleggs placebo. Pasientene som ble behandlet med tilleggssitagliptin hadde en gjennomsnittlig økning i kroppsvekt på 1,1 kg vs. tilleggs placebo (+0,4 kg vs. -0,7 kg). I tillegg resulterte tilleggssitagliptin i en økt rate av hypoglykemi sammenlignet med add-on placebo. [Se Advarsler og forsiktighetsregler; Bivirkninger.]
Tabell 5: Glykemiske parametere ved endelig besøk (24-ukers studie) for Sitagliptin i kombinasjon med Metformin og Glimepiride *
| Sitagliptin 100 mg + Metformin og Glimepiride |
placebo + Metformin og Glimepiride |
|
| ||
| A1C (%) | N = 115 | N = 105 |
| Baseline (gjennomsnitt) | 8.3 | 8.3 |
| Endring fra grunnlinjen (justert gjennomsnitt†) | -0.6 | 0.3 |
| Forskjell fra placebo (justert middel†(95% CI) | -0.9c (-1.1, -0.7) |
|
| Pasienter (%) som oppnår A1C <7% | 26 (23%) | 1 (1%) |
| FPG (mg / dL) | N = 115 | N = 109 |
| Baseline (gjennomsnitt) | 179 | 179 |
| Endring fra grunnlinjen (justert gjennomsnitt†) | -8 | 13 |
| Forskjell fra placebo (justert middel†(95% CI) | -21c (-32, -10) |
Sitagliptin tilleggsterapi vs. Glipizide tilleggsterapi hos pasienter med diabetes type 2 utilstrekkelig kontrollert med Metformin
Effekten av sitagliptin ble evaluert i en 52-ukers dobbeltblind, glipizid-kontrollert noninferiority-studie hos pasienter med diabetes type 2. Pasienter som ikke var på behandling eller på andre antihyperglykemiske midler, gikk inn i en innkjøringsperiode på opptil 12 uker med metformin monoterapi (dose på â € 1500 mg per dag) som inkluderte utvasking av andre medisiner enn metformin, hvis aktuelt. Etter innkjøringsperioden ble de med utilstrekkelig glykemisk kontroll (A1C 6,5% til 10%) randomisert 1: 1 til tilsetning av sitagliptin 100 mg en gang daglig eller glipizid i 52 uker. Pasienter som fikk glipizid fikk en innledende dosering på 5 mg / dag og deretter titrert elektektivt i løpet av de neste 18 ukene til en maksimal dose på 20 mg / dag etter behov for å optimalisere glykemisk kontroll. Deretter skulle glipiziddosen holdes konstant, bortsett fra ned-titrering for å forhindre hypoglykemi. Gjennomsnittlig dose glipizid etter titreringsperioden var 10 mg.
Etter 52 uker hadde sitagliptin og glipizid lignende middelreduksjoner fra baseline i A1C i intensjonsbehandlingsanalysen (tabell 6). Disse resultatene var i samsvar med analysen per protokoll (figur 2). En konklusjon til fordel for ikke-underlegenhet av sitagliptin overfor glipizid kan være begrenset til pasienter med baseline A1C sammenlignbart med de som er inkludert i studien (over 70% av pasientene hadde baseline A1C <8% og over 90% hadde A1C <9%).
Tabell 6: Glykemiske parametere i en 52-ukers studie som sammenligner sitagliptin og glipizid som tilleggsterapi hos pasienter som ble utilstrekkelig kontrollert med metformin (intensjon-til-behandling-befolkning) *
| Sitagliptin 100 mg + Metformin |
Glipizide + Metformin |
|
| ||
| A1C (%) | N = 576 | N = 559 |
| Baseline (gjennomsnitt) | 7.7 | 7.6 |
| Endring fra grunnlinjen (justert gjennomsnitt†) | -0.5 | -0.6 |
| FPG (mg / dL) | N = 583 | N = 568 |
| Baseline (gjennomsnitt) | 166 | 164 |
| Endring fra grunnlinjen (justert gjennomsnitt†) | -8 | -8 |
Figur 2: Gjennomsnittlig endring fra baseline for A1C (%) Over 52 uker i en studie som sammenlikner Sitagliptin til Glipizide som tilleggsterapi hos pasienter som er utilstrekkelig kontrollert med Metformin (per protokollpopulasjon) â€
Forekomsten av hypoglykemi i sitagliptingruppen (4,9%) var signifikant (p <0,001) lavere enn den i glipizidgruppen (32,0%). Pasienter behandlet med sitagliptin viste en betydelig gjennomsnittlig reduksjon fra basislinjen i kroppsvekt sammenlignet med en betydelig vektøkning hos pasienter som fikk glipizid (-1,5 kg vs. +1,1 kg).
topp
Hvordan leveres
Nr. 6747 - Tabletter Janumet, 50 mg / 500 mg, er lyserosa, kapselformede, filmdrasjerte tabletter med "575" preget på den ene siden. De leveres som følger:
NDC 0006-0575-61 flasker på 60 stk
NDC 0006-0575-62 flasker på 180 stk
NDC 0006-0575-52 enhetsdose blisterpakninger på 50
NDC 0006-0575-82 bulkflasker på 1000.
Nr. 6749 - Tabletter Janumet, 50 mg / 1000 mg, er røde, kapselformede, filmdrasjerte tabletter med "577" preget på den ene siden. De leveres som følger:
NDC 0006-0577-61 flasker på 60 enheter
NDC 0006-0577-62 flasker på 180 stk
NDC 0006-0577-52 enhetsdose blisterpakninger på 50
NDC 0006-0577-82 bulkflasker på 1000.
Oppbevares ved 20-25 ° C (68-77 ° F), ekskursjoner tillatt til 15-30 ° C (59-86 ° F).
topp
Informasjon om pasientrådgivning
Bruksanvisning
Pasientene bør informeres om den potensielle risikoen og fordelene ved Janumet og om alternative behandlingsmåter. De bør også informeres om viktigheten av å overholde kostholdsinstruksjoner, regelmessig fysisk aktivitet, periodisk blod glukoseovervåking og A1C-testing, gjenkjenning og håndtering av hypoglykemi og hyperglykemi, og vurdering av diabetes komplikasjoner. I perioder med stress som feber, traumer, infeksjoner eller kirurgi, kan medisineringskrav endres, og pasienter bør rådes til å oppsøke lege omgående.
Risikoen for melkesyreose på grunn av metforminkomponenten, dens symptomer og tilstander som disponerer for dens utvikling, som nevnt i Advarsler og forsiktighetsregler, bør forklares til pasienter. Pasienter bør rådes til å avbryte Janumet øyeblikkelig og omgående varsle helsepersonell hvis uforklarlig hyperventilering, myalgi, ubehag, uvanlig søvnighet, svimmelhet, langsom eller uregelmessig hjerteslag, følelse av forkjølelse (spesielt i ekstremiteter) eller andre ikke-spesifikke symptomer skje. Gastrointestinale symptomer er vanlige under oppstart av metforminbehandling og kan forekomme under igangsetting av Janumet-behandling; pasienter bør imidlertid konsultere legen sin hvis de får uforklarlige symptomer. Selv om gastrointestinale symptomer som oppstår etter stabilisering neppe er medikamentrelaterte, er en slik forekomst av symptomer bør evalueres for å avgjøre om det kan være på grunn av melkesyre acidose eller annen alvorlig sykdom.
Pasienter bør rådes mot overdreven alkoholinntak, enten akutt eller kronisk, mens de får Janumet.
Pasienter bør informeres om viktigheten av regelmessig testing av nyrefunksjon og hematologiske parametere når de får behandling med Janumet.
Pasienter skal informeres om at det er rapportert om allergiske reaksjoner etter bruk av sitagliptin, en av komponentene i Janumet. Hvis symptomer på allergiske reaksjoner (inkludert utslett, elveblest, og hevelse i ansiktet, leppene, tungen og halsen som kan forårsake pustevansker eller svelging) oppstår, pasienter må slutte å ta Janumet og søke lege omgående.
Leger bør instruere pasientene sine om å lese pasientpakningsvedlegget før behandling med Janumet starter og lese på nytt hver gang resepten fornyes. Pasienter bør instrueres om å informere legen eller farmasøyten hvis de utvikler noe uvanlig symptom, eller hvis et kjent symptom vedvarer eller forverres.
Laboratorietester
Responsen på alle diabetiske behandlinger bør overvåkes ved periodiske målinger av blodsukker og A1C-nivåer, med et mål om å redusere disse nivåene mot normalområdet. A1C er spesielt nyttig for å evaluere langsiktig glykemisk kontroll.
Innledende og periodisk overvåking av hematologiske parametere (f.eks. Hemoglobin / hematokrit og rødt blod) celleindekser) og nyrefunksjon (serumkreatinin) bør utføres, minst på årsbasis. Mens megaloblastisk anemi sjelden har blitt sett med metforminbehandling, bør dette, hvis mistanke om dette, utelukkes vitamin B12-mangel.
Distribuert av:
MERCK & CO., INC., Whitehouse Station, NJ 08889, USA
9794108
US Patent No.: 6,699,871
1Registrert varemerke for MERCK & CO., Inc., Whitehouse Station, New Jersey 08889 USA
2Trademark of MERCK & CO., Inc., Whitehouse Station, New Jersey 08889 USA
3GLUCOPHAGE® er et registrert varemerke for Merck Sante S.A.S, tilknyttet Merck KGaA i Darmstadt, Tyskland.
Lisensiert til Bristol-Myers Squibb Company.
COPYRIGHT © 2007, 2008 MERCK & CO., Inc.
Alle rettigheter forbeholdt
FDA-godkjent pasientmerking
Pasientinformasjon
Janumet® (JAN-you-met)
(sitagliptin / metformin HCl)
tabletter
Les pasientinformasjonen som følger med Janumet1 før du begynner å ta den, og hver gang du får en påfyll. Det kan komme ny informasjon. Dette pakningsvedlegget tar ikke sted å snakke med legen din om din medisinske tilstand eller behandling.
Hva er den viktigste informasjonen jeg burde vite om Janumet?
Metforminhydroklorid, et av ingrediensene i Janumet, kan forårsake en sjelden, men alvorlig bivirkning som kalles melkesyreose (en oppbygging av melkesyre i blodet) som kan forårsake død. Melkesyreacidose er en medisinsk nødsituasjon og må behandles på sykehus.
Slutt å ta Janumet og ring legen din med en gang hvis du får noen av følgende symptomer på melkesyreose:
- Du føler deg veldig svak og sliten.
- Du har uvanlige (ikke normale) muskelsmerter.
- Du har problemer med å puste.
- Du har uforklarlige mage- eller tarmproblemer med kvalme og oppkast, eller diaré.
- Du føler deg kald, spesielt i armene og bena.
- Du føler deg svimmel eller fyr.
- Du har en langsom eller uregelmessig hjerterytme.
Du har en større sjanse for å få melkesyreose hvis du:
- har nyreproblemer.
- har leverproblemer.
- har kongestiv hjertesvikt som krever behandling med medisiner.
- drikker mye alkohol (veldig ofte eller kortvarig "overstadig" drikking).
- bli dehydrert (mister en stor mengde kroppsvæsker). Dette kan skje hvis du er syk med feber, oppkast eller diaré. Dehydrering kan også skje når du svetter mye med aktivitet eller trening og ikke drikker nok væske.
- ha visse røntgenprøver med injiserbare fargestoffer eller kontrastmidler.
- ha kirurgi.
- har hjerteinfarkt, alvorlig infeksjon eller hjerneslag.
- er 80 år eller eldre og har ikke fått testet nyrefunksjonen din.
Hva er Janumet?
Janumet tabletter inneholder to reseptbelagte medisiner, sitagliptin (JANUVIA ™ 2) og metformin. Janumet kan brukes sammen med kosthold og trening for å senke blodsukkeret hos voksne pasienter med type 2-diabetes. Legen din vil avgjøre om Janumet er riktig for deg og vil avgjøre den beste måten å starte og fortsette å behandle diabetes.
Janumet:
- bidrar til å forbedre nivået av insulin etter et måltid.
- hjelper kroppen å svare bedre på insulinet den lager naturlig.
- reduserer mengden sukker laget av kroppen.
- er usannsynlig å forårsake lavt blodsukker (hypoglykemi) når det tas av seg selv for å behandle høyt blodsukker.
Janumet er ikke studert hos barn under 18 år.
Janumet er ikke undersøkt med insulin, et medisin som er kjent for å forårsake lavt blodsukker.
Hvem skal ikke ta Janumet?
Ikke ta Janumet hvis du:
- har diabetes type 1.
- har visse nyreproblemer.
- har tilstander som kalles metabolsk acidose eller diabetisk ketoacidose (økte ketoner i blodet eller urinen).
- har hatt en allergisk reaksjon mot Janumet eller sitagliptin (JANUVIA), en av komponentene til Janumet.
- Hvis du vil motta en injeksjon av fargestoff eller kontrastmidler for en røntgenprosedyre, må Janumet stoppes i løpet av kort tid. Snakk med legen din om når du skal stoppe Janumet og når du skal begynne på nytt. Se "Hva er den viktigste informasjonen jeg burde vite om Janumet?"
Hva skal jeg fortelle legen min før og under behandling med Janumet?
Janumet er kanskje ikke riktig for deg. Fortell legen din om alle medisinske forhold, inkludert hvis du:
- har nyreproblemer.
- har leverproblemer.
- har hatt en allergisk reaksjon mot Janumet eller sitagliptin (JANUVIA), en av komponentene til Janumet.
- har hjerteproblemer, inkludert hjertesvikt.
- er eldre enn 80 år. Pasienter over 80 år bør ikke ta Janumet med mindre nyrefunksjonen deres er kontrollert og det er normalt.
- drikker alkohol mye (hele tiden eller kortvarig "overstadig" drikking).
- er gravid eller planlegger å bli gravid. Det er ikke kjent om Janumet vil skade den ufødte babyen din. Hvis du er gravid, snakk med legen din om den beste måten å kontrollere blodsukkeret mens du er gravid. Hvis du bruker Janumet under graviditet, snakk med legen din om hvordan du kan være i Janumet-registeret. Det gratis telefonnummeret til graviditetsregisteret er 1-800-986-8999.
- ammer eller planlegger å amme. Det er ikke kjent om Janumet vil gå over i morsmelken. Snakk med legen din om den beste måten å mate babyen på hvis du tar Janumet.
Fortell legen din om alle medisinene du tar, inkludert reseptbelagte og reseptfrie medisiner, vitaminer og urtetilskudd. Janumet kan påvirke hvor godt andre medisiner fungerer, og noen medisiner kan påvirke hvor godt Janumet fungerer.
Kjenn medisinene du tar. Hold en liste over medisinene dine og vis den til legen din og farmasøyten når du får en ny medisin. Snakk med legen din før du begynner på ny medisin.
Hvordan skal jeg ta Janumet?
- Legen din vil fortelle deg hvor mange Janumet tabletter du skal ta og hvor ofte du bør ta dem. Ta Janumet nøyaktig slik legen din forteller deg.
- Legen din kan trenge å øke dosen din for å kontrollere blodsukkeret.
- Legen din kan forskrive Janumet sammen med en sulfonylurea (et annet medisin for å senke blodsukkeret). Se "Hva er de mulige bivirkningene av Janumet?" for informasjon om økt risiko for lavt blodsukker.
- Ta Janumet med måltider for å redusere sjansen for urolig mage.
- Fortsett å ta Janumet så lenge legen din forteller deg.
- Hvis du tar for mye Janumet, må du ringe legen din eller giftskontrollsenteret med en gang.
- Hvis du savner en dose, ta den med maten så snart du husker. Hvis du ikke husker før det er tid for neste dose, hopp over den glemte dosen og gå tilbake til din vanlige plan. Ikke ta to doser Janumet samtidig.
- Det kan hende du må slutte å ta Janumet i løpet av kort tid. Ring legen din for instruksjoner hvis du:
- er dehydrert (har mistet for mye kroppsvæske). Dehydrering kan oppstå hvis du er syk av alvorlig oppkast, diaré eller feber, eller hvis du drikker mye mindre væske enn normalt.
- planlegger å bli operert.
- skal motta en injeksjon av fargestoff eller kontrastmiddel for en røntgenprosedyre.
Se "Hva er den viktigste informasjonen jeg burde vite om Janumet?" og "Hvem skal ikke ta Janumet?"
- Når kroppen din er under noen typer stress, for eksempel feber, traumer (for eksempel en bilulykke), infeksjon eller kirurgi, kan mengden diabetesmedisin du trenger endre seg. Fortell legen din med en gang hvis du har noen av disse tilstandene, og følg legens instruksjoner.
- Overvåk blodsukkeret slik legen din forteller deg.
- Hold deg fast på ditt foreskrevne kostholds- og treningsprogram mens du tar Janumet.
- Snakk med legen din om hvordan du kan forhindre, gjenkjenne og håndtere lavt blodsukker (hypoglykemi), høyt blodsukker (hyperglykemi) og komplikasjoner av diabetes.
- Legen din vil overvåke diabetes ved regelmessige blodprøver, inkludert blodsukkernivået og hemoglobin A1C.
- Legen din vil gjøre blodprøver for å sjekke nyrefunksjonen din før og under behandlingen med Janumet.
Hva er de mulige bivirkningene av Janumet?
Janumet kan forårsake alvorlige bivirkninger. Se "Hva er den viktigste informasjonen jeg burde vite om Janumet?"
Vanlige bivirkninger når du tar Janumet inkluderer:
- tett eller rennende nese og sår hals
- øvre luftveisinfeksjon
- diaré
- kvalme og oppkast
- gass, ubehag i magen, fordøyelsesbesvær
- svakhet
- hodepine
Å ta Janumet sammen med måltider kan bidra til å redusere de vanlige bivirkningene i magen av metformin som vanligvis oppstår i begynnelsen av behandlingen. Hvis du har uvanlige eller uventede mageproblemer, snakk med legen din. Mageproblemer som starter opp senere under behandlingen kan være et tegn på noe mer alvorlig.
Visse medisiner mot diabetes, som sulfonylurea og meglitinider, kan forårsake lavt blodsukker (hypoglykemi). Når Janumet brukes sammen med disse medisinene, kan du ha for lavt sukker. Legen din kan foreskrive lavere doser sulfonylurea eller meglitinid medisin. Fortell legen din hvis du har problemer med lavt blodsukker.
Følgende ekstra bivirkninger er rapportert ved generell bruk med Janumet eller sitagliptin:
- Alvorlige allergiske reaksjoner kan skje med Janumet eller sitagliptin, et av medisinene i Janumet. Symptomer på en alvorlig allergisk reaksjon kan være utslett, elveblest, og hevelse i ansiktet, leppene, tungen og halsen, pustevansker eller svelge. Hvis du har en allergisk reaksjon, slutter å ta Janumet og ring legen din med en gang. Legen din kan foreskrive medisiner for å behandle din allergiske reaksjon og et annet medisin mot din diabetes.
- Forhøyede leverenzymer.
- Betennelse i bukspyttkjertelen.
Dette er ikke alle mulige bivirkninger av Janumet. Spør legen din for mer informasjon.
Fortell legen din hvis du har noen bivirkning som plager deg, er uvanlig eller ikke forsvinner.
Hvordan skal jeg lagre Janumet?
Oppbevar Janumet ved romtemperatur, 20-25 ° C.
Hold Janumet og alle medisiner utilgjengelig for barn.
Generell informasjon om bruken av Janumet
Medisiner er noen ganger foreskrevet for forhold som ikke er nevnt i brosjyrer for pasientinformasjon. Ikke bruk Janumet til en tilstand som den ikke ble foreskrevet for. Ikke gi Janumet til andre mennesker, selv om de har de samme symptomene som du har. Det kan skade dem.
Denne brosjyren oppsummerer den viktigste informasjonen om Janumet. Hvis du vil vite mer informasjon, snakk med legen din. Du kan be legen din eller farmasøyten om informasjon om Janumet som er skrevet for helsepersonell. For mer informasjon, ring 1-800-622-4477.
Hva er ingrediensene i Janumet?
Aktive ingredienser: sitagliptin og metforminhydroklorid.
Inaktive ingredienser: mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, natriumlaurylsulfat og natriumstearylfumarat. Tavlefilmbelegget inneholder følgende inaktive ingredienser: polyvinylalkohol, polyetylenglykol, talkum, titandioksyd, rød jernoksyd og svart jernoksyd.
Hva er type 2-diabetes?
Diabetes type 2 er en tilstand der kroppen din ikke lager nok insulin, og insulinet som kroppen din produserer fungerer ikke så bra som det skal. Kroppen din kan også lage for mye sukker. Når dette skjer, bygger sukker (glukose) seg opp i blodet. Dette kan føre til alvorlige medisinske problemer.
Hovedmålet med behandling av diabetes er å senke blodsukkeret til et normalt nivå. Å senke og kontrollere blodsukkeret kan bidra til å forhindre eller forsinke komplikasjoner av diabetes, som hjerteproblemer, nyreproblemer, blindhet og amputasjon.
Høyt blodsukker kan senkes ved kosthold og trening, og med visse medisiner når det er nødvendig.
Utstedt mars 2009
Distribuert av:
MERCK & CO., INC., Whitehouse Station, NJ 08889, USA
Sist oppdatert: 03/09
Janumet, Sitagliptin og Metformin Hydrochloride, pasientinformasjon (på vanlig engelsk)
Detaljert informasjon om tegn, symptomer, årsaker, behandling av diabetes
Informasjonen i denne monografien er ikke ment å dekke all mulig bruk, instruksjoner, forsiktighetsregler, medikamentinteraksjoner eller uheldige effekter. Denne informasjonen er generalisert og er ikke ment som spesifikk medisinsk råd. Hvis du har spørsmål om medisinene du tar eller ønsker mer informasjon, bør du kontakte lege, apotek eller sykepleier.
tilbake til: Bla gjennom alle medisiner for diabetes
